"自我"天然免疫识别异常介导非可控性肝炎与肝癌转化的分子机制

天然免疫识别异常可打破肝脏免疫耐受，导致非可控性炎症和恶性化。我们在过去10年中逐步证实"自我识别"异常可导致HBV转基因小鼠免疫损伤高度易感、肝脏再生迟缓、肝脏纤维化、脂肪肝等非可控性炎症状态。本研究以此为基础，比对可控性炎症、非可控性炎症和肝细胞癌中"自我识别"为核心的受体群、配体群、细胞因子群、趋化因子群、信号通路组学、转录调控组学和表观遗传组学的异同点，甄别可能诱发肝细胞恶性转化的炎症因素关键节点；进而针对候选"自我识别"关键节点分子，对非可控性炎症进行靶向抗体、核苷类药物、非甾体类抗炎药、炎症信号通路阻断剂的干预试验，同时针对确认的节点分子进行小鼠"自我识别"分子的靶向RNA干扰和基因操作，确认这些分子的作用；最后研究这些关键"自我识别"节点分子所诱生的细胞因子、趋化因子、细胞死亡机制、表皮-间质细胞转化（EMT）对肝细胞癌变的作用及其分子机制。

总体情况：本项目以肝脏 “自我识别”为核心，围绕肝脏非可控性炎症恶性转化的动态调控网络，系统比对了可控性炎症（暴发性和急性）与非可控性炎症（慢性）的异同点。发现并确认了自我天然免疫识别异常是导致肝脏非可控性炎症发生发展的重要分子机制，阻断或基因干扰关键识别分子能够显著干预肝脏炎症及肿瘤的发生发展。. 代表性工作：①发现HMGB1-TLR4-IL-23-IL17A分子轴在串通肝脏巨噬细胞--γδT--中性粒细胞链中的关键作用，阻断其中任一环节均可干预肝脏炎症；②发现慢性HBV病人血清高水平的TGF-beta1可以降低NK细胞上NKG2D和CD244的表达，并最终导致病人的HBV持续性感染；③阻断抑制性受体NKG2A信号可逆转CHB病人NK细胞免疫无能而阻止HBV持续性感染；④发现肝脏NKG2DlowNKG2AhighNK细胞及其抑制性天然免疫受体（尤其NKG2A、Lag-3、TIGIT、CD200R、PD-1等）可能为靶点进行HBV炎症诱发肝癌的免疫学干预（抗体阻断、基因沉默等）。⑤在HBV-persistent小鼠发现肝脏枯否细胞通过分泌IL-10驯化出Regulatory type 1 T细胞（Tr1细胞），该Tr1细胞可以迁移至外周淋巴结，对Tfh细胞和GC-B细胞行使负向调节，以维持HBV特异性免疫耐受；⑥发现IL-12联合HBsAg疫苗的混合疗法可有效促进生发中心反应、Tfh细胞反应、抗体生成和HBV特异性CD8+T细胞应答，逆转HBV肝炎-肝癌轴的免疫耐受；⑦发现TLR2-/-鼠中IL-18诱导MDSC细胞的聚集从而抑制T细胞功能，是导致其发生更为严重的肿瘤的重要机制；⑧发现慢性酒精性肝损伤中枯否细胞NLRP3炎性小体活化后进一步招募活化iNKT细胞，可介导非可控性炎症；⑨成功构建了肝脏特异性多靶点基因治疗载体，有效抑制病毒/病毒类似物引起的急慢性肝脏炎症，且其保护作用具有长期性。. 以上结论有力验证了“自我”免疫识别异常为可控性炎症向非可控性炎症转变的关键机制之一，在肝炎向肝癌转化过程中具有重要意义。