细胞命运控制统计模型建模与机理分析

从系统控制的角度研究细胞命运控制(成体细胞重编程、胚胎干细胞(ESC)与成体干细胞增殖更新与定向分化、成体细胞类型转化等)单细胞水平上基因表达的定量调控模型。通过集成包括：内在转录因子自调控与互调控、组蛋白修饰与DNA甲基化等染色体状态信息、ESC主调控子与谱系基因之间的对抗、外部信号分子通路、细胞复制周期结构等多层调控信息，串联起多个孤立条件或离散时间点的生物学试验数据，建立单细胞水平上的细胞编程、ESC增殖维持与定向分化等相关基因表达转录的定量统计调控微分方程；在此基础上研究探讨基因扰动、培养环境外部信号分子通路、表观遗传状态以及细胞周期结构等多个调控层次对细胞命运控制的作用机理，获取实验研究、群体细胞平均调控模型等无法获得的细胞命运控制的定量调控机理，为揭示细胞可塑性、细胞命运控制、肿瘤发病机理等提供理论指导及数学分析仿真模型。相关理论研究成果也可推广到系统控制等其他领域。

近年来，多细胞生物胚胎干细胞（ESC）与成体干细胞维持自新、成体终端细胞重编程等细胞可塑性(plasticity)研究得到广泛重视，各种干细胞类型保持与分化、成体细胞重编程研究已成为当今生命科学研究的前沿和热点。细胞可塑性研究为建立个体化遗传特征的细胞数据库奠定了基础，从而使为特定人群进行个体化治疗成为可能，也将对体外研究人胚胎的发生发育，人类新基因的发现，药物筛选和致畸实验，以及作为组织移植、细胞治疗和基因治疗的细胞源等产生重大影响。本项目研究细胞命运的定量模型，从系统角度揭示细胞类型保持、成体细胞重编程、分化转移，获得细胞可塑性机理等具有重要意义。. 本项目以模式生物鼠为主要研究对象，利用实验研究已经确立的基因间调控关系、表观修饰调控效应、外部扰动或激励及细胞培养环境，集成利用包括：ESC与谱系细胞等的内在转录因子自调控与互调控、相关基因染色体修饰开关状态、ESC master regulators与谱系细胞关键基因之间的对抗、外部信号分子通路、细胞增殖周期结构等多层次调控信息，建立单细胞水平上的细胞命运控制相关的关键基因的统计概率调控模型；在此基础上研究探讨基因表达的多个调控层次对细胞编程、ESC self-renewal及定向分化、成体细胞转化等的调控作用机制，获取实验研究、群体细胞平均定量模型等无法获得的调控机理，揭示细胞命运控制的内在机理，为提高细胞编程效率、成体细胞转化效率与可靠性等提供理论指导及数学分析仿真模型。. 利用统计学方法在国际上率先揭示了细胞状态转化过程中相邻基因（具有相似功能、参与相似过程以及共转录因子）在分离后还保持着三维位置的相邻性，为全面了解基因顺序进化机理提供了新的视角；从单细胞水平研究细胞谱系转化过程与建模，与群体平均水平研究比较，更准确探究成体细胞重编程为诱导多能干细胞等小概率事件的发生机理；建立细胞谱系选择的模型，突破先前研究中对立的确定性模型和随机模型局限性，提出确定性与随机性相结合的模型描述细胞类型转化的过程，即每个独立因子的激活是随机事件，但一系列因子激活有确定的时序，这与实验中需要长时间才可以而且必然能够观测到重编程现象的发生这一观测结果相吻合；通过数据分析，建立ESC 广泛存在的bivalent基因的表观状态修饰数据，揭示了ESC基态的表观状态及可能的分化方向与基因表观bivalent的关系。