生物可降解药物涂层胆道支架治疗良性胆道狭窄的实验研究

Traditional stent insertion is one of the major treatments for benign biliary stenosis. However, the high restenosis rate after stent insertion has prevented its clinical benefits. Biodegradable stent can relieve the pressure to the wall of bile duct without the needs of retrieve, and drug-eluting stent can inhibit the hyperplasia of the fibrous tissue, respectively. To begin with, a novel biodegradable durg-eluting biliary stent, composed of poly lactide, glycolic acid and paclitaxel, was designed. The appropriatel mixing rate of lactide and glycolic acid were 80/20 and 70/30, while the optimal concentration of paclitaxel was 20%. The paclitaxel relieved slowly, and the lactide and glycolic acids biodegraded slowly since successful meterials preparation，which was not related to the concentration of paclitaxel. However, there were some difficulties in preparing such a stent after attempting four different methods. So the next plan of this study was to find the appropriate method in preparing and modifying the stent. After that, an in vivo study will be performed to evaluate the safety and effectiveness of such a novel biliary stent.

支架成形术是治疗良性胆道狭窄的有效手段，但术后再狭窄率高。生物可降解支架和载药支架可改善支架与胆管组织的组织相容性、抑制纤维组织增生，减轻支架再狭窄，但材料自身特点限制了其应用。本课题联合两种支架优势，拟研发聚乳酸／羟基乙酸-紫杉醇（PLGA-PTX）生物可降解药物涂层胆道支架，探讨材料最佳配置比、载药浓度、支架结构形态，评估该支架的安全性和有效性，为临床转化奠定基础。前期探索性研究发现：特定配置比的PLGA（80/20、70/30）和特定紫杉醇载药浓度（20%）混合后样品质量最好。随时间延长，紫杉醇缓慢而持续释放，其释放量与载药浓度及PLGA混合比例均有关。紫杉醇浓度不影响支架材料降解，但PLGA混合比例会影响支架材料的降解。目前正在探索支架的最佳制备方法，成功后再检测支架力学特征及代谢行为，优化技术参数，从活体层面探索该支架的安全性及有效性，为后续向临床转化提供依据。

生物可降解支架植入可治疗良性胆道狭窄，同步荷载药物并持续释放，改善支架与胆道组织的生物相容性、抑制良性增生，维持支架通畅性。起效后支架降解，无需再次手术取出。课题在前期应急管理项目基础上，进一步研发聚乳酸／羟基乙酸-紫杉醇（PLGA-PTX）生物可降解药物涂层胆道支架，探讨材料最佳结构及性能配置、支架结构形态，并开展检测。..目前已完成不同比例PLGA（50/50、70/30、80/20）、不同含量紫杉醇（PTX）（0%、10%、20%、30%）PLGA-PTX膜片的体外检测，显示PLGA和PTX之间的稳定结合，PLGA是优良的药物载体。制备出螺旋型PLGA-PTX支架。完成了犬和大鼠良性胆道狭窄模型的建立。但制备的支架质地偏软，支撑力偏弱。..在尝试通过改变支架结构和制备方法的加强支架强度的同时，衍生出镁合金-PLGA复合支架的设计思路。借助金属材料优良的力学性能弥补高分子支架机械性能的不足，设计并制备出镁合金-PLGA复合可降解支架，进行了系列体外实验。受COVID-19疫情影响，相关动物实验未能按计划完成。已完成的镁合金-PLGA食管支架实验结果显示支架样品可兼备力学及支架功能，后期将继续寻求最佳降解时间的同步，优化药物荷载及缓慢释放，争取将其应用至包括胆道在内的不同良性腔道狭窄病变治疗中。..课题组共发表SCI论文5篇，中文核心期刊2篇，参与国际学术交流4人次，在投SCI期刊1篇、中文核心期刊1篇，申请国家发明专利1项。培养毕业硕士研究生1名，协助培养毕业博士研究生2名，4名硕士研究生培养中（1名即将毕业）。培养的研究生发表的1篇文章被评为CVIR 2019年度Top 10 Articles，1人获得APSCVIR 2019的Young IR Scholarship Award。受本研究支持，项目负责人受邀将在APSCVIR 2021国际会议上进行胆道可降解支架的专题报告。