新一代可降解支架预防胆道良性狭窄的实验研究

可降解生物高分子支架在临床的应用领域不断扩展，新一代可降解生物高分子支架的发展趋势要求它不仅拥有良好的机械支撑性能和可调控的降解性，而且还能局部施药，具有药物治疗作用。在预防血管狭窄领域已广泛研究应用，但在胆道领域的研究尚未见报道。本研究设计了一种适合于预防胆道良性狭窄的紫杉醇可降解生物高分子支架，该支架为管状，管壁内层为具有支撑作用的PLLA/PLGA，外层为含紫杉醇的PLGA涂层，通过将不同紫杉醇含量的生物可降解支架在体外与置入小型猪体内胆道损伤模型中的研究，评价不同含量紫杉醇的可降解胆道支架的生物相容性、安全性、药物控制释放及预防胆道良性狭窄的效果。本研究将为可降解药物胆道支架的临床应用提供实验依据，为胆道疾病的防治带来新的方式，其临床应用前景广阔，具有极高的商业价值和社会效益。

随着腹腔镜胆囊切除术的广泛开展，医源性的胆管损伤的发生率也较前明显增加。胆道重建或修复手术后吻合口良性狭窄是肝胆外科常见疾病，其病理变化为胆道吻合口瘢痕过度增生。近期有研究发现低剂量的紫杉醇有预防组织纤维化的作用，且在临床上，紫杉醇涂层支架已经被应用于预防血管管腔狭窄的发生。本研究设计了一种紫杉醇涂层可降解支架，它不但有单纯的机械支撑性能，而且也能局部施药，具有药物治疗作用; 评价该支架在动物体内的安全性和有效性；探索胆管良性狭窄发生的分子机制及低剂量紫杉醇预防胆管良性狭窄发生的作用靶点；观察紫杉醇涂层可降解支架体外药物释放规律及预防损伤胆管端端吻合术后良性狭窄的远期效果。研究发现，紫杉醇涂层PLLA支架能明显抑制胆肠吻合口愈合过程中胶原纤维的过度沉积与肌成纤维细胞的过度增殖，是预防胆道重建术后良性狭窄的安全有效方法；TGF-β1诱导的JNK/Smad2L活化参与了胆管良性狭窄的发生，介导了I型胶原和CTGF的过度表达；低剂量紫杉醇可能通过抑制JNK/Smad2L磷酸化，降低I型胶原和CTGF的过度表达，达到预防胆管良性狭窄的作用，进一步明确了胆管良性狭窄发生的分子机制与紫杉醇的作用靶点；紫杉醇涂层支架能够预防损伤胆管端端吻合术后6月内良性狭窄的发生，且并没有对胆管的正常愈合带来明显的负面影响，为临床上预防胆管损伤修复术后良性狭窄的发生提供了一种新的思路和方法。