冠心病全基因组关联研究

冠心病（包括心肌梗死）是主要的心血管疾病，也是人类主要的死因之一。申请人已经采用affymetrix 500K的SNP芯片在中国人群中首次开展了冠心病全基因组关联研究，发现了一系列冠心病遗传易感位点，特别是发现一些中国人群特有的位点，这些结果迫切需要在独立的大样本中进行重复验证。本申请项目拟在上述研究结果基础上，并结合国际上其他人群的全基因组关联研究的结果，选择与冠心病高度关联的100余个位点，在两个独立的冠心病病例和对照人群（共20000例）中进行重复验证，定位我国人群冠心病相关的易感基因和位点，提出冠心病遗传危险因素的发病风险模型，为冠心病的早期预测预警、高危人群的筛查、药物开发以及个体化防治提供科学依据。

冠心病及心肌梗死是世界范围内的主要死因。新近的冠心病全基因组关联研究发现了多个关联的染色体区域。然而这些研究大多数集中在欧洲裔人群个体，这些区域只能解释一小部分的冠心病风险。由于遗传异质性，欧洲人群中发现的关联位点不能直接应用于中国人群。本研究中，在33466例中国冠心病病例和对照样本中开展了两阶段冠心病全基因组关联研究（GWAS）。第一阶段，分别对两个独立冠心病病例对照样本（505例心肌梗死病例和1021例对照；1010例冠心病病例和3998例对照）采用全基因组芯片进行基因型鉴定，经过对基因组数据imputation后获得220万个SNPs关联数据并进行meta分析，按照关联显著性P<1.0×10-4等原则挑选出最显著的96个位点。第二阶段，分别在3个独立样本中对选择的位点进行多阶段筛查验证。3个样本分别为：8803 例冠心病病例和5183例对照；2408例冠心病病例和2103例对照；4249例冠心病病例和4186例对照。本研究发现了4 个新的冠心病易感位点(P < 5 × 10-8)，分别位于TTC32-WDR35、GUCY1A3、C6orf10-BTNL2 和ATP2B1 基因上或者附近。我们同时也验证了欧洲人群中已经报道的4 个位点(PHACTR1、TCF21、CDKN2A-CDKN2B 和C12orf51)。研究结果发表在Nature Genetic 杂志上。本项研究提示冠心病遗传异质性和共同性在不同种族中并存。该项研究成果对解析冠心病和心肌梗死的新的遗传分子机制以及冠心病预警、高危人群的筛查和预测、临床早期诊断和新药研发具有重要的科学价值。