生物大分子在电子介质中模拟方法和多维自由能表面计算研究

Computer simulation is a useful technique in the field of computational biophysics. Generally, the biomolecule is first put in a periodic box of explicit waters. Then the whole system is simulated by the molecular dynamics method with the empirical force field. However, this way neglects one fact that the biomolecule is actually immersed in the electronic continuum. In this project, we will study this model deeply. The effect of the continuum on the folding mechanism of the biomolecule will also be analyzed. The project may help us improve the performance of the classical empirical force field and produce new findings in the simulations. Moreover, we will develop the active-nonactive replica exchange method in the project. The method can increase the sampling ability of the replicas and produce sufficient sampling data for the free energy calculation. It may be a useful simulation tool in the future.

生物大分子的计算机模拟是计算生物物理领域内的一种重要研究手段。一般来说，目标分子会被浸入一个由显式水分子构成的周期盒，借助非极化经验力场和分子动力学方法来进行模拟和采样。然而，这一主流做法忽视了一个事实，那就是生物大分子实际上是处于一个可极化的电子介质环境中。在本项目中，我们将深入研究这一模型，充分考虑电子介质对分子折叠机制的影响，验证在分子模拟中引入可极化电子介质的必要性，这一项目的研究内容可能会有助于改进传统的经验力场，帮助人们获得一些新的发现。同时，我们还将发展活跃-非活跃副本交换方法，加强单个副本的采样能力，为生物大分子的自由能计算提供更全面有效的采样数据，提升传统的计算机模拟方法的研究水平。

本项目研究可极化连续电子介质对生物大分子的影响，同时发展多维自由面表面采样与分析方法。重要成果如下，首先，我们在分子动力学模拟中应用了可极化电子介质模型，计算了标准条件下猪胰岛素二聚体和Barnase-Barstar复合物的结合焓分别为 -14.97 kcal/mol和 -19.71 kcal/mol，与传统PBSA方法相比，该计算结果与实验值更为符合，这表明可极化电子介质在分子模拟中有着关键作用。其次，我们提出了适用于生物大分子的多维自由能表面采样与分析方法，即混合副本采样方法（Mixing REMD）。该方法结合了偏倚采样算法与非偏倚采样算法各自的优点，既可以在集合坐标空间加速采样，又可以利用蒙特卡洛方法交换副本，以得到常规条件下的非偏倚采样数据。作为应用，我们研究了核糖体蛋白N端结构域(NTL9)、RNA发卡，kink-turn等一些典型生物大分子或motif的动力学行为，解释了它们的折叠、结构调整和稳定机制，例如，NTL9蛋白的折叠主要遵循(α1螺旋, α2螺旋)-β13折叠片-β12折叠片的折叠路径，kink-turn的结构可塑性取决于它与不同蛋白结合时的自由能最小态等等。最后，我们基于新方法自主开发了用于采样与分析的工具软件FSATOOL，代码总量超过两万行，能够独立进行CPU端和GPU端分子动力学模拟，计算自由能表面，并进行马尔科夫模型分析，建立生物大分子折叠网络，提取主要折叠路径。项目研究过程中共发表文章6篇，其中Biophys. J.期刊1篇，J. Comput. Chem.期刊3篇，Proteins期刊1篇，Rsc. Adv.期刊1篇。自主开发的FSATOOL软件已在Gitee软件共享平台发布，测试结果表明，其分子动力学模拟效率与国际主流软件AMBER, Gromacs和OpenMM相当。