髓系来源的免疫抑制细胞在心衰发生发展中的作用及其机制

Chronic heart failure often accompanied by low lymphocytes counts and elevation in monocytes counts and TNF-α. Applicants found previously that HLA-DR- CD33+ CD11b + MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) significantly increased in the peripheral blood in patients with heart failure, and Gr-1+CD11b+MDSCs also increased significantly in peripheral blood, spleen, as well as myocardial tissue in mice with heart failure. Moreover, tmTNF-αcould enhance immuno-suppression of MDSCs from tumor-bearing host though TNFR2 signaling. But the function of MDSCs in the setting of heart failure is not clear. Therefore, we speculated that high level of TNF-α in the serum of patients with chronic heart failure may participate in the induction and recruitment of MDSCs. MDSCs could inhibit T cells from proliferation and/or induce T cells apoptosis, and then the lymphocytes counts in peripheral of blood were decreased. Therefore, MDSCs may directly or indirectly speed up the process of heart failure. This project intends to study thoroughly the dynamic distribution of MDSCs in the host with chronic heart failure in various periods and ekucidate whether MDSCs promote the development of heart failure or pretect patients from heart failure. The results of this project may provide new pathophysiologic mechanisms and targets for therapy of chronic heart failure.

慢性心衰常伴有外周血淋巴细胞减少、单核细胞增多及TNF-α水平增高。申请者前期研究发现心衰患者与心衰小鼠外周血中MDSCs细胞显著增多，与心衰程度成正比；tmTNF-α可通过TNFR2信号增强MDSCs的免疫抑制功能。但是，MDSCs对心衰发生发展的作用却不清楚。由此推测：心衰过程中增高的TNF-α可能参与MDSCs的诱导和募集，后者可诱导T淋巴细胞凋亡或抑制其增殖导致淋巴细胞数减少，或分化为巨噬细胞，直接或间接地加快心衰进程。本项目拟研究MDSCs与慢性心衰病程的关系，阐明MDSCs对心衰的促进或保护作用，该研究不但为心衰提供新的病理生理机制，而且为临床心衰的防治提供新的线索和靶点。

髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）是一个异质性的、未成熟的髓系细胞群体，包括未成熟的中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞，但有着共同的表面标志和免疫抑制功能。小鼠MDSCs公认的表面标志为Gr-1+CD11b+，人体内MDSCs比较公认的表面标志为Lin-HLA-DR-CD33+CD11b+。在肿瘤、炎症和外伤等多种病理情况下，此群细胞在骨髓、外周血、脾脏和肿瘤组织或炎症局部募集显著增多，并通过高表达精氨酸酶（ARG1）、诱导性NO合成酶（iNOS）、活性氧（ROS）和NO等抑制T细胞增殖或诱导T细胞凋亡，还可通过分泌IL-10或TGF-β 诱导调节性T细胞（Treg），或者自身进一步分化为替代活化的巨噬细胞（即M2型细胞）等免疫抑制细胞。心力衰竭（heart failure, HF，简称心衰）是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段。越来越多的研究表明，心衰不仅仅是机体血泵功能不全，也伴有系统性炎症与免疫反应。本课题组前期研究发现，心衰患者外周血中MDSCs的百分比显著增加，且随心衰加重而上升，提示MDSCs参与心衰的发生发展。目前尚无MDSCs与心血管疾病之间关系的报道。为探讨MDSCs在心衰发生发展中的作用及其机制，本研究分别用异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）和主动脉缩窄术（transverse aortic constriction，TAC）诱导两种小鼠心衰模型，检测不同病因诱导的心衰进程中MDSCs的百分比；再分别用五氟尿嘧啶（5-Fuorouracil，5FU）和吉西他滨(Gemcitabine,Ge)减少MDSCs的产生以阻断其效应,或过继输注同源性MDSCs以增强其效应，从而阐明MDSCs对心衰进程的影响。结果显示：与正常小鼠相比，在ISO和TAC诱导的心衰模型中, 小鼠外周血、脾脏、骨髓、心脏组织中的MDSCs均明显增加。与模型组相比，用五氟尿嘧啶或吉西他滨清除MDSCs后，小鼠心衰和炎症程度明显加重，反之，经静脉输注MDSCs后，小鼠的心衰和炎症程度明显缓解。提示：MDSCs能缓解ISO和TAC诱导的小鼠心功能衰竭，对心脏具有保护作用。本研究为临床心衰的防治提供了新的思路和线索。