脂联素及相关基因对心血管代谢性疾病的影响——基于家系的病例队列研究

Cardiometabolic diseases are a group of diseases including cardiavascular disease, type 2 diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidemia. Cardiometabolic diseases are in high prevalence in China with high mortality and morbidity,and threaten health of Chinese population. The aggregation of cardiometabolic abnormalities may indicate a common pathogenesis, which would be suggestive to disease prevention. This study aims to find whether adiponectin and genes related to adiponectin concentration have impaction on cardiometabolic disease. Study will be conducted in Beijing Fangshan district among rural population. 700 families/1500 sib pairs will be recruited for each component of cardiometabolic disease (coronary heart disease, type 2 diabetes mellitus, ischemic stroke and hypertension), and then these families will be followed up for three years. One unaffected siblings are randomly selected in each families as baseline controls, and all patients during following-up are considered as cases. By this family-based case cohort design, the impactions of serum adiponectin on cardiometabolic disease and its components would be evaluated comprehensively, and biological pathway through which the serum adiponectin affect cardiometabolic disease would be identified. What is more, the association and linkage between genes related to adiponectin and cardiometabolic disease will also be studied by family-based case cohort design. The interactions among genes, including coding gene of adiponectin (ADIPOQ), coding gene of adiponectin receptors (ADIPOR1/ADIPOR2), TNF-α, and interactions between gene and environment risk factors will also be evaluated in this study, which would be of great importance in seeking the pathology of cardiometabolic disease.

心血管代谢性疾病严重威胁我国人群健康，其发病的聚集性提示其可能具有共同的病因，对其进行研究有着重要的公共卫生学意义。本研究通过对北京房山农村社区冠心病、缺血性脑卒中、II型糖尿病、高血压各700个家系/1500对同胞对进行募集和随访，随机抽取每个家系中的1名未患病成员为对照，将随访中的全部患者作为病例，形成基于家系的病例队列研究。通过该种设计，一方面系统评价脂联素水平对心血管代谢性疾病及其中各个疾病组分的影响，并探讨脂联素水平通过何种生物学通路影响心血管代谢性疾病的发病，为寻找疾病的共同危险因素提供依据；另一方面对脂联素相关基因与心血管代谢性疾病的关联进行研究，探索脂联素编码基因（ADIPOQ）、脂联素受体基因（AdipoR1/ AdipoR2）、脂联素水平相关的基因（TNF-α等）间以及基因-环境间是否存在影响心血管代谢性疾病的发病交互作用，这对深入探讨该类疾病的病因有着重要意义。

按照计划，本研究在北京市房山区建立了常见心血管代谢性疾病的家系队列，其中脑卒中、糖尿病、高血压、冠心病家系分别为1072、2016、2637、1106个，共8323例研究对象。本研究采集了所有研究对象的血液样本，并对血清、血浆及DNA进行规范化保存，建立标准生物样本库；本研究对所有研究对象进行了现场调查，调查内容包括：问卷调查，血压、身高、体重、腰围、臀围等一般体格检查，颈动脉超声、踝肱指数（ABI）、体脂、糖化血红蛋白等医学检查；建立了随访计划，对队列人群进行有序随访。在建立的生物样本库基础上，本研究对重点样本的包括血糖、血脂、肝功能以及脂联素水平进行检测、脂联素相关的ADIPOQ、CDH13、ARL15、FER共4个基因上的23个单核苷酸多态性位点进行了检测，并利用遗传流行病学家系研究设计，对缺血性脑卒中、2型糖尿病及其他心血管疾病的遗传易感性进行了分析。本研究首先对脂联素相关因与脂联素水平的相关性进行了验证，发现ADIPOQ、CDH13、ARL15、FER上部分位点与总脂联素、高分子质量脂联素以及高分子质量脂联素/总脂联素的比值相关。基于致病通路候选基因策略，研究发现ADIPOQ、CDH13、ARL15、FER基因上的部分位点与2型糖尿病相关，ADIPOQ、CDH13基因上的部分位点与缺血性脑卒中或部分缺血性脑卒中亚型相关。单倍体分析发现，CDH13上的rs4783244与rs12051272组成的T-G单体型与缺血性卒中的亚型相关。此外，通过基因-基因交互作用分析发现，ADIPOQ基因中多组两位点间、CDH13与ADIPOQ基因中两位点间，以及CDH13与FER基因中两位点间的交互作用与2型糖尿病关联。基因-环境交互作用分析发现，ADPIPOQ与中等强度劳动的交互作用与2型糖尿病相关，而CDH13基因与吸烟的交互作用与缺血性脑卒中相关表型关联。本研究结果可为理解缺血性脑卒中等心脑血管疾病的发生机制提供线索，并为疾病的个性化预防和治疗提供参考和支持。