脊髓抗炎性介质脂氧素在大鼠胫骨癌痛中的作用及细胞分子机制

癌痛是临床上常见的顽固性慢性病理性疼痛，严重破坏患者的生活质量，由于其机理的复杂性和独特性，为临床治疗带来了困难。我们前期的研究表明，癌痛时脊髓背角以小胶质细胞、星形胶质细胞持续增生激活、炎性细胞因子表达增加为核心特征的neuroinflammation，在中枢敏化及其导致的癌痛痛觉过敏和痛觉超敏中起重要作用。那么在炎症消退中起炎症刹车信号作用的重要抗炎性脂类介质脂氧素及其受体在脊髓neuroinflammation和癌痛的发生发展中起什么作用？本项目拟在大鼠胫骨癌痛模型上，用行为学、神经化学和分子生物学等手段，研究脊髓内源性抗炎介质脂氧素及其受体在癌痛不同阶段中的转归、作用和信号转导机制，这一研究从脊髓neuroinflammation的负性调控机制的新角度，探讨癌痛的发生机制，将有助于加深对癌痛这一特殊慢性痛机理的理解，为临床寻找新的缓解癌痛的方法提供理论依据。

作为临床上常见的顽固性疼痛，癌痛严重破坏患者的生活质量。以往由于缺乏合适的实验模型，阻碍了对癌痛机理的研究。本课题在大鼠胫骨或者跟骨骨髓腔内接种Walker256 乳腺癌细胞，制成新的大鼠胫骨癌痛模型。在这个癌痛模型上我们观察到:鞘内注射脂氧素或者类似物ATL具有显著镇痛作用，这一作用可能通过位于星形胶质细胞和神经元的脂氧素受体ALX起作用，并和下调脊髓炎性细胞因子以及强啡肽基因表达有关。 进一步的机理研究表明， 癌痛大鼠脊髓c-jun N-terminal kinase (JNK)磷酸化显著上调，鞘内注射ATL 下调癌痛大鼠脊髓JNK的磷酸化，表明ATL的镇痛作用与其抑制JNK活性有关。本课题从脊髓胶质细胞功能活动变化及其负性调控因素的新角度研究癌痛机理，对寻求针对癌痛的新镇痛药物提供了全新的实验依据和理论基础。