海洋天然产物Mollamide氟代烯烃类似物的合成与生物活性评价研究

This project focuses on the syntheses and biological evaluation of fluoroolefin mimics of Mollamide, a structure-typical marine natural product with promising cytotoxicities against a series of cancer cell lines. As the strategy by the replacement of peptide bonds in the molecule with the bioisostere fluoroolefins, the candidates with promising antitumor activities and resistances against proteolytic enzymes will be expected to discover. As such, the research in the project will include: 1. the study on the new steroselective syntheses of the precursors for fluoroolefin dipeptide mimics; 2. the study on the new asymmetric syntheses of fluoroolefin dipeptide mimics; 3. the study on the syntheses and biological evaluation of fluoroolefin mimics of Mollamide. Based on the above research, the perspectives of the strategy by replacement of peptide bonds with fluoroolefins will be recognized in the drug discovery and development based on natural active peptides.

本项课题以提高活性肽类化合物的稳定性为目的，选择具有结构代表性的海洋天然活性肽Mollamide为切入点，采用氟代烯烃置换肽键的策略，合成新型的Mollamide的氟代烯烃类似物，并评价其体外对肿瘤细胞的细胞毒作用及对蛋白水解酶的耐受性。本项课题研究主要涉及1. 立体选择性合成氟代烯烃二肽模拟物前体的新方法研究；2. 不对称合成手性氟代烯烃二肽模拟物的新方法研究；3. Mollamide氟代烯烃类似物的合成与生物活性评价研究。本项课题的实施，将为增强肽类新药的稳定性提供一种新的策略。

本项课题以天然活性分子中常见的烯烃和酰胺键（或肽键）为切入点，以烯烃或酰胺键的电子等排体——氟代烯烃作为研究对象，尝试开展立体选择性地合成氟代烯烃的研究工作，目的是建立可靠、方便地合成氟代烯烃的方法，以便为那些含有烯烃或酰胺键的天然活性分子，尤其是那些代谢稳定性较差的活性天然产物，进行结构改造和优化提供新的思路和策略。目前立体选择性地合成氟代烯烃仍是有机合成中的一个研究热点，其中立体选择性地合成Z-型氟代烯烃已取得了较好的进展，但是立体选择性地合成E-型氟代烯烃还是一个难点课题，针对于此，本项课题着重于挑战性的E-型氟代烯烃，采用分子内烯烃复分解反应的新合成策略，高立体选择性地构建了E-型氟代烯烃，考察并比较了合成5、6、7元环的E-型氟代烯烃的关环难易，探索了手性底物的合成方法，为进一步扩展到E-型的二肽模拟物的合成奠定基础；另外，本课题还选择了富含烯烃或酰胺键的活性天然产物补骨脂酚、异补骨脂酚以及海洋环肽类活性天然产物Largazole为研究对象，由于它们具有重要的生物活性且代谢稳定性较差，对它们开展了不对称合成研究以及初步的构效关系研究，为这些活性天然产物的结构改造和进一步优化，指明了方向，也为氟代烯烃的应用提供了舞台。