ɑ2C-肾上腺素受体拮抗活性导向的新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成研究

Directed by alpha-2C adrenoceptor antagonism related to a new mechanism for the treatment of psychopathy,this project will focus on the asymmetric synthesis of ORM-10921, a novel selective ɑ2C-AR antagonist displaying antipsychopatic perspective in the Phase II study,and then on asymmetric synthesis of new imdazo[1,2-a]pyridine analogues designed by the rational drug design idea. Through our own synthetic methods of tandem reaction for imidazo[1,2-a]pyridines and ɑ-alkylation of chiral imdines, ORM-10921 and the designed compounds will be synthesized, and then be evaluated in vitro for ɑ2A, ɑ2B or ɑ2C-ARs including binding assay, functional activity assay and preliminary penetrant assay on the Blood-Brain-Barrier model. Based on the above work, a novel asymmetric synthetic method for ORM-10921 would be established; novel selectve and permeable ɑ2C-AR antagonists would be discovered; and the correponding pharmacophore model could be explored in order to elucidate the ligand structural elements for ɑ2C-AR antagonism funtion.

本项课题以新型机制的抗精神病药靶ɑ2C肾上腺素受体（ɑ2C-AR）拮抗活性为导向，以具有临床发展前景的新型选择性ɑ2C-AR拮抗剂ORM-10291为切入点，运用合理的药物分子设计思想，设计了新颖的咪唑并[1,2-a] 吡啶类化合物；将申请人自主开发的咪唑并[1,2-a]吡啶串联反应、手性亚酰胺的不对称ɑ-烷基化反应构建手性季碳片段等合成方法拓展到ORM-10291和目标物的不对称合成中；评价该类化合物针对ɑ2A、ɑ2B和ɑ2C-AR三种亚型的结合与拮抗功能活性；对优选的化合物在体外血脑屏障模型上评价其过膜效果。期望通过上述研究，建立首个不对称合成ORM-10291的方法；开发一类新颖的可透过血脑屏障的选择性ɑ2C-AR拮抗剂；建立该类化合物的ɑ2C-AR选择性拮抗作用的药效团模型,从分子水平上初步阐明该类化合物拮抗ɑ2C-AR功能的结构要素。

本项课题以新型机制的抗精神病药靶ɑ2C肾上腺素受体（ɑ2C-AR）拮抗活性为导向，以新型选择性ɑ2C-AR拮抗剂ORM-10291为切入点，运用合理的药物分子设计思想，设计并合成了一系列新颖的类似物，取得了以下研究结果：.1..以手性亚酰胺的ɑ-烷基化反应和Bischler-Napieralski环合/还原反应为关键步骤，首次建立了两条ORM-10921的不对称合成新方法，完成了所有四个立体异构体的合成，首次确认了ORM-10921的绝对立体构型，经细胞水平的拮抗活性评价，发现了其差向异构体具有更强的拮抗活性；.2..通过对含手性辅基的ɑ，β-不饱和酰进行的烷基化研究，探明了底物范围、亲电试剂及反应条件，构建了一些重要的手性季碳砌块，为后续研究提供了物质基础；在研究过程中，发现了ɑ-CF3丙酸类衍生物易脱氟，随后建立了Cs2CO3促进的ɑ-CF3丙酸类衍生物的脱氟/O-，N-和S-官能团化。.3..在咪唑并[1,2-a]吡啶合成方法的研究中，通过多元组分串联反应开发了合成安眠药唑吡坦的新方法；从便宜、简单的原料出发，开发了简便地合成2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法，并通过关键的Suzuki偶联反应，建立了另一个合成唑吡坦的新方法；通过关键的还原性脱氯反应，建立了一个合成抗骨质疏松药物米诺膦酸的新方法；这此基础上，对脱氯产物进一步转化，参照已建立的ORM-10921不对称合成方法，合成了一系列新颖的咪唑并[1,2-a]吡啶型类似物，经细胞水平的拮抗活性评价，发现ORM-10921分子中芳环区是重要的药效团，富电子芳环对拮抗活性是必须的；.4..为此，建立了金催化的富电子芳基乙胺与端炔脂肪酸的串联反应，高效构建了一系列芳基稠和六氢哌啶的杂环化合物，经细胞水平的拮抗活性评价，发现刚性的脂肪区域可以进行细微的结构修饰，如其苄位氢可以被甲基取代等；.5..基于这个认识，参照已建立的ORM-10921不对称合成方法，合成了一系列富电子芳基的类似物，经细胞水平的拮抗活性评价，发现芳环区对环的大小及其富电子性要一定要求，立体构型对活性影响显著并确认最优的立体构型，由此，初步建立了该类化合物的药效团模型，为进一步发现新的更优的ɑ2C-AR拮抗剂提供了指南。