具有重要生理活性海洋环肽酯Lagunamide、Apratoxins及其氟代类似物的合成和活性评价研究

This project will be focused on the syntheses of four marine natural products (lagunamide A and apratoxins A, D, E) and their fluorinated structural analogues. Due to their important anti- cancer/leukemia activities, our major efforts will be on the first asymmetric total syntheses of lagunamide A, apratoxins D and E, followed by construction of a small molecular library with natural-product-like structural and biological diversity. In this project, we will conduct the following research: (1) Explore a new method to synthesize highly steric chiral sulfinamide auxiliaries starting from cheap (+) or (-)- camphor, and apply them in imine-based asymmetric reactions; (2) Explore new synthetic methods to prepare fluorinated amino acid derivatives using asymmetric Strecker, cross-coupling and migration reactions; (3) Investigate first total syntheses of lagunamide A, apratoxins D and E; (4) Synthesize a series of fluorinated analogues of lagunamide A, apratoxins A, D and E; (5) Study the structure-activity relationship (SAR) of the synthetic natural products and new fluorinated analogues. The above systematic research around the marine natural products will provide novel synthetic methodologies to produce fluorinated amino acids derivatives, and new synthetic strategies to construct our well-designed macrocycle library. In addition, the biological evaluation of these natural products and their close fluorinated analogs will present valuable insights for the pharmacology of anti-tumor activities in this series.

本项目以合成方法和生物活性评价为导向，开展具有重要生理活性Lagunamide和Apratoxins类中四个海洋环肽酯及其氟代类似物合成和活性评价研究，其中，海洋环肽酯Lagunamide A、Apratoxins D、E为首次全合成。本项目具体拟开展基于廉价樟脑为辅基诱导的高位阻手性亚磺酰胺的合成方法学研究；基于Strecker、加成、交叉偶联和新迁移等反应，开展手性高位阻亚磺酰胺辅基诱导的氟代氨基酸制备方法学研究；开展具有抗白血病、抗肿瘤活性的海洋环肽酯Lagunamide A和Apratoxins D、E首次全合成研究；开展Lagunamide A、Apratoxins A，D、E含氟类似物的合成和活性评价研究。本项目的开展不仅对复杂化合物的多样性合成做出基础性贡献，而且为进一步开展海洋天然产物Lagunamide和Apratoxins类化合物的药理学研究奠定基础。

项目申请人积极组织并围绕“具有重要生理活性海洋环肽酯 Lagunamide A、Apratoxins 及其氟代类似物的合成和活性评价研究”开展相关研究，主要取得如下结果：一、发展了若干高效合成方法：（1）建立了一种邻位诱导串联反应高选择性地制备4-羟基5-取代哌啶酰胺的合成新方法；（2） 基于“From Nature to Nature”理念，首次实现了Apratoxin E的不对称合成；（3）发现了一类烷基锌促进的1,3-迁移新反应，建立了一种高选择性制备叔亮氨酸衍生物的新方法,并基于量化计算提出了反应机理。 二、基于以上所发展的方法学，完成了所申报Lagunamide A、Apratoxins的不对称合成，发现了Lagunamide A，Apratoxin E分子分离时结构确定的错误，并通过合成校对了天然产物的立体化学；完成了Lagunamide A，Apratoxins及其氟代物在内41个类似物的不对称合成，部分化合物开展了构效、机制等研究。该项目共完成SCI刊物论文25篇（已发表20篇，18篇标注）。在Org. Lett.， J. Org. Chem.， Org. Chem. Front.等二区刊物正式发表6篇；1篇被采用为封面文章，1篇被Organic Process Research & Development在Highlights中评述。项目执行期间，获得授权专利1项，提交申请4项；培养博士研究生4名，硕士生5人；参加国内外学术会议12场，携带学生28人次，分会邀请报告2次，邀请报告2次。与厦门大学合作，对Lagunamide A，Apratoxins类似物开展构效、作用机制等生物学研究，部分结果已在Mol. Pharmaceutics上发表。本项目在完成所申报内容的前提下，进一步开展了构效、作用机制等生物学研究内容。本项目的开展为进一步研究Lagunamides，Apratoxins类海洋药物奠定了基础。