基于天然产物药效团的新型mTOR信号通路抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

Natural products and the relevant research are source of drug innovation. Molecular hybridization between pharmacophoric units and/or active compounds has become a new strategy for drug discovery in recent years. mTOR signaling pathway is a key pathway which regulates cell growth and proliferation. The occurrence of diseases such as tumors is recognized to be associated with the dysregulation of this pathway. mTOR signaling pathway is highly activated in more than 60% human tumors. Therefore, it has become a new strategy for cancer therapy to inhibit activation of mTOR signaling pathway. This project is planning to study on design, synthesis, biological activity and mechanism of drug molecules with antitumor activities, using the pharmacophore in natural products as guide. Taking mTOR and PI3K protein kinases in mTOR signaling pathway as target, this project focuses on the research of design, synthesis and antitumor activity of mTOR signaling pathway inhibitors using pharmacophore imidazole and benzo five-membered (heterocyclic) ring, and launches further investigations into structure-activity relationship and mechanism for high bioactive compounds. This project will lay solid foundation for finding candidate compounds for antitumor drugs with independent intellectual property rights and better selectivity. This project has positive academic significance and potential application prospects, which has promoting effect on the pharmacy study of Yunnan area.

天然产物及其相关研究是药物创新的源泉。基于药效团及活性分子之间合理的分子杂合已成为药物发现的一种新策略。mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路,肿瘤等疾病的发生被认为与此通路异常有关。mTOR信号通路在60%以上的人类肿瘤中被高度激活。抑制该通路的活化已成为肿瘤治疗的新策略。本项目拟以天然产物药效团为先导，进行抗肿瘤药物分子的设计合成、生物活性及作用机制研究。以位于mTOR信号通路上的mTOR和PI3K蛋白激酶为靶点，重点利用苯并五元（杂）环和咪唑药效团，进行mTOR信号通路抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究，并对其中高生理活性化合物进行深入的构效关系和作用机制研究，进一步了解mTOR信号通路抑制剂对肿瘤生长转导信号通路的影响调控，为发现具有自主知识产权、较好选择性的抗肿瘤药物候选化合物打下基础。本项目具有较好的学术价值和潜在的应用前景，对云南地区药学研究具有较好的促进作用。

天然产物及其相关研究是药物创新的源泉。基于药效团及活性分子之间合理的分子杂合已成为药物发现的一种新策略。mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，肿瘤等疾病的发生被认为与此通路异常有关。mTOR信号通路在60%以上的人类肿瘤中被高度激活。抑制该通路的活化已成为肿瘤治疗的新策略。本项目以天然产物药效团为先导，进行抗肿瘤药物分子的设计合成、生物活性及作用机制研究。以位于mTOR信号通路上的mTOR和PI3K蛋白激酶为靶点，重点利用苯并五元（杂）环和咪唑药效团，进行mTOR信号通路抑制剂的设计、合成、抗肿瘤活性及作用机制研究。.本项目完成了8个系列的新型mTOR信号通路抑制剂化合物库的设计合成，即（1） N-取代咔唑—咪唑盐化合物、（2）N-取代四氢咔啉—咪唑盐化合物、（3）2-取代二氢吲哚—咪唑盐化合物、（4）N-取代六氢吡咯并吲哚—咪唑盐化合物、（5）3-烷基取代芴—咪唑盐化合物、（6）N-取代氮杂巴西木素—咪唑盐化合物、（7）2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐化合物、（8）二苯并呋喃—三氮唑盐化合物，共计273个组合物。项目进行了1300个次以上类天然产物化合物库的体外抗肿瘤活性筛选，所有化合物均对一系列肿瘤细胞株（白血病HL-60、肝癌SMMC-7721、肺癌A-549、乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480）进行了细胞毒活性研究，部分化合物具有显著的抗肿瘤细胞毒活性，获得6~8个具有进一步研究价值的新化合物。本项目同时对其中高生理活性化合物进行深入的构效关系和作用机制研究，进一步了解mTOR信号通路抑制剂对肿瘤生长转导信号通路的影响调控，为发现具有自主知识产权、较好选择性的抗肿瘤药物候选化合物打下基础和提供科学依据。.本项目具有较好的学术价值和潜在的应用前景，对云南地区药学研究具有较好的促进作用。