线粒体内关键存活因子MEF2D的氧化修饰在神经毒素致帕金森病中的作用及机制

Oxidative stress has a highly relationship with the Parkinson’s disease induced by neurotoxins. Dysfunction of mitochondrial is an important pathogenic mechanism of the process which is still unclear. Our study shows that: Changing the role of oxidative stress in neurotoxin-induced PD models can cause oxidative modification of myocyte enhancer factor MEF2D thereby affecting its dysfunctional; Antioxidant mutant of MEF2D has a protective effect on neurons, indicating that the neurotoxin can induced PD though the oxidative modification of MEF2D; Another recently study showed that a portion of MEF2D in neurons is localized to mitochondria and enriched in the mitochondrial inner membrane. MEF2D bound to a MEF2 consensus site in the region of the mtDNA that contained the gene NADH dehydrogenase 6 (ND6) to regulate the function of mitochondrial. Based on this evidence, we propose that neurotoxin cause the oxidative modification of mitochondrial MEF2D to trigger mitochondrial dysfunction and further induce PD.we plan to observe oxidative modification of mitochondrial MEF2D induced by neurotoxins through cell experiments and animal experiments. Further studies on intervention with oxidative modification of MEF2D neurotoxin-induced mitochondrial dysfunction and mechanisms of action to explain the role of mitochondrial dysfunction mediated MEF2D and neurotoxin-induced PD.

氧化应激与神经毒素诱导的帕金森病(PD)发病密切相关，线粒体功能障碍是其致病过程中的重要机制，然而神经毒素引发线粒体功能障碍的机制尚不清楚。我们的研究发现：（1）PD模型中神经毒素引起的氧化应激作用可引起肌细胞增强因子MEF2D氧化修饰的改变进而影响其功能失调；（2）MEF2D抗氧化突变体对神经元有保护作用，说明神经毒素可以通过影响MEF2D的氧化修饰来诱导PD发生，而最近的研究又发现MEF2D还存在于线粒体内膜，并通过调节重要基因ND6分子功能来影响线粒体功能调控。基于这些证据，我们提出神经毒素通过影响线粒体内MEF2D氧化修饰来引发线粒体功能障碍，并进一步诱导PD发生。本课题拟通过细胞实验结合动物实验观察神经毒素对线粒体内MEF2D氧化修饰的影响，进一步研究干预MEF2D氧化修饰对神经毒素诱导的线粒体功能障碍作用和机制，阐释MEF2D介导的线粒体功能障碍在神经毒素诱导PD发生中的作用。

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是常见的中老年神经退行性疾病。然而PD发病机制尚不清楚。最新研究显示神经毒素及其诱导的氧化应激被认为是引起或加重疾病致病过程中的重要因素之一。.我们该课题研究发现，肌细胞增强因子MEF2D作为一种功能重要的转录因子，在各种生理功能和疾病发生中发挥重要作用。我们证实，在PD模型中，小鼠黑质区线粒体MEF2D水平变化与同时间点中脑DA神经元损失水平相一致，能够较好地反映DA神经元水平变化情况。而且，小鼠黑质区线粒体MEF2D水平变化并不是由非特异性应激反应所引起，其变化水平与DA神经元受损程度密切相关。进一步，线粒体MEF2D相比于Nurr1，对于多巴胺能神经元的损伤更加敏感，能够更好地反映多巴胺能神经元的受损程度。其次，在PD模型中，氧化修饰导致了线粒体MEF2D水平的下降。同时，伴有ND6转录水平的明显下降以及呼吸链复合体I活性显著降低，明确了线粒体MEF2D氧化修饰水平与ND6转录水平以及线粒体功能变化的一致性。最后，我们的研究发现，线粒体MEF2D对线粒体的保护作用是由ND6介导的。在PD离体及在体模型中，MEF2D的抗氧化突变体均能够显著保护多巴胺能神经元的存活，其保护效能比野生型MEF2D更强。.通过本课题的研究，我们从多个水平明确了线粒体内MEF2D在神经毒素诱导的线粒体功能障碍过程中发挥的作用及机制，并进一步证实了MEF2D介导的线粒体功能障碍是神经毒素诱导的PD发生的重要机制，从氧化应激和线粒体功能障碍的角度探索了帕金森氏病的分子发病机制，为将线粒体内MEF2D分子确立为PD发病的关键分子提供了重要依据，为临床PD治疗提供了新的分子靶点，为新疗法的发现提供了重要的理论支撑。另外，我们拟设计检测外周血细胞线粒体MEF2D的试剂盒，用于PD的早期诊断和鉴别诊断。.