基于智能型诊疗一体化分子探针靶向乳腺癌超声/光声双模态显像及可视化精准治疗

Early diagnosis and targeted treatment of breast cancer has been the hot and difficult field of forefront research in modern medical science, the rapid development of molecular imaging is expected to make this important research breakthroughs, and multi-functional molecular probes are the potential candidates to achieve the integration of tumor targeted molecular imaging and for accurate visualized therapy. Based on our preliminary important findings related to this research, to realize the slightly acidic environment in breast tumor tissue characteristics, we prepare a novel nanoprobe loading CaCO3 and hematoporphyrin using the self-assembly and in situ mineralization technology. The smart multifunction probe could accumulate at the breast tumor site through the EPR effect, the probes are then "active" in the acidic environment of tumor, as a result, CaCO3 generate CO2 gas enhancing tumor targeting ultrasound imaging. At the same time, the specific hydrazone bond of the probe fracture and hydrolysis in the acidic environment, revealing the functional polypeptide so the peptide could specifically bind to the receptors existing on the breast tumor cell surface, and then mediated hematoporphyrin actively transport into tumor cells. The whole process is pH-controlled series effects including tumor targeted ultrasound imaging and cell targeted drug delivery. Furthermore, based on good photoacoustic effect and photodynamic/sonodynamic characteristics of porphyrins, hematoporphyrin can be used for tumor cell photoacoustic imaging, while activating hematoporphyrin could generate tumor targeted killing effect. In a word, the smart nanoprobe could achieve pH-controlled breast tumor targeting imaging and accurate visualized therapy.

乳腺癌早期诊断与靶向治疗一直是现代医学前沿热点与难点，分子影像学的快速发展有望使这一重大研究课题取得突破，而多功能诊疗一体化分子探针是实现肿瘤靶向分子显像及可视化精准治疗的重要基础。本课题基于前期相关重要研究成果，针对乳腺肿瘤微酸性环境特点，采用自主装与原位矿化技术，研制一种装载CaCO3和血卟啉的PEG-PASP纳米探针，该智能型多功能探针可通过EPR效应聚集于乳腺肿瘤部位，在弱酸性环境下探针被“激活”产生CO2定位增强肿瘤超声显像。同时，探针上特有的腙键在弱酸性环境下断裂水解，显露其含有的功能性多肽并特异性与乳腺癌细胞表面受体结合，随后介导载血卟啉的纳米粒主动转运入癌细胞内，实现pH控制的连锁靶向超声显像及药物定位递送。进而，基于卟啉类物质良好的光声效应及光/声动力治疗特性，利用光声成像技术行肿瘤细胞内显像，同时激活血卟啉产生定位杀伤效果，实现乳腺癌靶向显像与可控性可视化精准治疗。

恶性肿瘤早期诊断与靶向治疗是现代医学研究前沿与难点，分子影像学的快速发展有望使这一重大研究课题取得突破，而多功能诊疗一体化分子探针是实现肿瘤分子显像及可视化精准治疗的重要基础。本课题基于前期研究基础，聚焦于女性最常见恶性肿瘤乳腺癌，针对其发生、发展、转移与转归全过程，课题组成功构建了智能型-pH敏感性纳米探针，以及系列对外源性光、声、磁等物理信号刺激响应的、针对不同靶点的智能型诊疗一体化分子探针，并对其理化性质进行了表征以及通过细胞和动物实验对其生物安全性、多模态显影效果及靶向释药与治疗效果进行了初步验证，取得了良好的效果。针对乳腺癌容易发生早期淋巴转移，我们还研制了新型光声/超声双模态纳米诊疗探针，经皮下注射碳纳米探针后，可实现前哨淋巴结（SLN）光声/超声显影，为SLN转移的早期影像学检查提供了一种新的方法。此外，课题组还提出“光热免疫治疗”策略，将光热治疗与免疫调节治疗相结合，研制了一种磁靶向载免疫佐剂纳米探针，实现光声/MRI显像并引导光热消融，同时激活机体抗肿瘤免疫，有效地消除转移性病灶并抑制其复发，为转移性肿瘤治疗提供了全新的思路。.此外，动脉血栓性疾病已经成为国民死亡的常见病因，临床常用抗凝药物或介入手术方法均存在一定的局限性和弊端。课题组创新性的提出通过低强度聚焦超声触发纳米粒发生液气相变进行溶栓的新策略，并制备了不同的靶向血栓的相变型纳米分子探针，取得了良好的溶栓效果；病理性血管生成是促进脆弱动脉粥样硬化斑块破裂、导致人类死亡和残疾的关键因素，基于此我们还制备了一种靶向斑块新生血管的纳米探针，该纳米探针具有良好的光声/超声/MRI成像效果和稳定易损斑块的能力，为临床上动脉粥样硬化斑块新生血管的早期诊断和有效治疗提供了一种新颖的策略。.综上，本项目为恶性肿瘤、动脉血栓及动脉粥样硬化在体、无创性、早期诊断与精准治疗提供了有效的方法和策略，对促进人类健康和社会和谐稳定具有重要意义。