几种新的自吞噬诱导剂的作用机理、应用及构效改造

关于自吞噬的研究一直是近年来细胞生物学研究的一个热点，通过化学生物学研究手段发现的小分子自吞噬诱导剂，不仅对探索自吞噬的分子机制意义重大，更在多种由于特定组织中错误折叠蛋白聚集所致疾病如阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病以及传染性蛋白质病等的治疗中具有潜在的应用价值。基于此，我们在前期研究中建立了一套自吞噬诱导剂筛选的新方法并对480种已知化合物进行了筛选，从中发现了8种化合物（其中7种为FDA业已批准的药物）具有诱导自吞噬发生的新活性。与目前较为清楚的饥饿诱导自吞噬的mTOR依赖途径不同，这些化合物并不导致mTOR去磷酸化，应该属于一种新的自吞噬调控机制。进一步研究可以完善和补充自吞噬调控的分子机理。同时我们将探讨化合物对相关疾病模型的治疗作用，进行"老药新用"研究。辅之以化合物结构修饰改造，获得更好的小分子工具甚至治疗药物。