葛根素的结构改造及其抗溶血作用的构效关系研究

心脑血管疾病是严重危害人类生命健康的重大疾病。葛根素具有明显的心脑血管药理作用，是国家批准的心脑血管疾病治疗药物。近年来葛根素在临床上出现的溶血不良反应，大大限制了其临床应用。相关研究多数认为其溶血机制为：葛根素作为阴离子两亲分子与红细胞膜结合导致心脑血管疾病是红细胞变形破裂从而引起非免疫性溶血。本课题组在前期工作中将烷胺基烷基引入葛根素4′位酚羟基，所得化合物大多具有较好的心脑血管活性，部分化合物溶血作用弱于葛根素。在此基础上，本项目针对葛根素作为阴离子两亲分子的官能团酚羟基，拟在其酚羟基上引入烷胺基烷基，或同时在另一酚羟基邻位引入烷胺基亚甲基，共设计合成五类全新的目标化合物。以期降低溶血副作用并保留或提高心脑血管活性。对目标化合物进行抗缺氧和扩血管活性及溶血副作用评价，总结构效关系。本项目对揭示不同取代基对葛根素溶血作用的影响规律和发现高效和低毒的心脑血管先导化合物，具有重要理论意义。

葛根素是国家批准的心脑血管疾病治疗药物，其临床应用因溶血不良反应受到极大限制。相关研究多数认为其溶血机制为：葛根素作为阴离子两亲分子与红细胞膜结合导致红细胞变形破裂从而引起非免疫性溶血。本课题组在前期葛根素结构改造工作基础上推测：酚羟基是葛根素具有阴离子两亲分子性质的结构基础。如能封闭或部分封闭酚羟基，有可能降低此类化合物的溶血副作用。本课题针对葛根素酚羟基开展结构改造工作，共设计合成81个化合物G1-G75和GM1-GM6，均经1H NMR和MS（ESI）确证结构。通过小鼠常压抗缺氧和兔耳血体外溶血试验对上述化合物进行了抗缺氧活性和溶血副作用的初步评价。结果表明有26个化合物具有抗缺氧活性，其中10个优于葛根素，17个化合物溶血作用明显弱于葛根素，其中G27与GM1溶血作用最弱，且抗缺氧活性优于葛根素。.初步构效关系分析如下：葛根素7位酚羟基引入取代基有助于保留或提高抗缺氧活性、降低溶血副作用，其中，碳链长度为3时优于2、4、5和6，碳链连接的环状胺基优于链状胺基，且连有哌啶环的取代基表现最为显著；葛根素4'位酚羟基引入取代基亦有助于保留抗缺氧活性、降低溶血副作用，但此影响弱于7位酚羟基；葛根素4'位酚羟基邻位引入曼尼烯碱基团有助于降低溶血副作用，其中链状胺基优于环状胺基，且二甲胺基亚甲基表现最为显著。若在7和4'位酚羟基同时引入取代基对保留抗缺氧活性不利，且溶血副作用未减弱反而有增强的趋势。以上结果表明，葛根素抗缺氧活性和溶血副作用与酚羟基关系密切。初步证实了本课题对葛根素溶血机制的推测，同时也找到了抗缺氧活性优于葛根素且溶血副作用明显减弱的两个苗头化合物G27与GM1，值得进一步研究，达到了本课题预定的研究目标。.另外探索了葛根素全合成工作，完成了异黄酮葡萄糖碳苷合成的关键步骤，并得到15个关键中间体，为找到简便易行的葛根素全合成方法并更好地开展葛根素结构改造工作奠定了基础。本课题的研究结果为更深入地研究葛根素及其类似物的溶血副作用构效关系及作用机制奠定了坚实基础。.发表中文核心期刊论文7篇，1项中国发明专利在撰写申请中，2篇英文文章待发表。培养博士研究生1名（在读），硕士研究生1名（毕业）。