具有抗肿瘤活性的姜科二萜构效关系研究

Structure optimization of natural products, and studies on quantitative structure-activity relationship of them, is an important pathway of finding new medicines. Searching for antitumor components or lead compounds from natural products or their analogues, is an important direction of research and development of antitumor medicine. In our previous researches and those reported in the literature, a lot of butenolide diterpenes isolated from Zingiberaceae plants or obtained from structure transformation of the Zingiberaceae diterpenes, showed significant cytotoxic or antitumor activities against several cancer cells. We found that the activities were closely related to the substituent group of B-ring of the molecular, and C-11(12) trans-double bond. This project consists of the following contents: The diterpenes isolated from two kinds of Zingiberaceae plants are subjected to structure transformation reaction to obtain series of butenolide derivatives, especially those containing an acyloxy group at C-6β situation. The butenolide diterpenes are subjected to in vitro cytotoxic bioassays, and two or three of them that showed strong cytotoxic activities, are subjected to in vivo anticancer activity in mice. At the same time, 3D-QSAR is employed to analyze the detailed relationship of cytotoxic activities of the butenolides and their structures, which provides further guidance for subsequent structure optimization of butenolide diterpenes and systematic evaluation of their cytotoxic activities, and provides scientific basis for the discovery of more active molecules or lead compounds.

天然产物的结构优化及定量构效关系研究，是发现新药的一个重要渠道。从天然产物及其衍生物中寻找抗肿瘤活性成分或先导化合物，是抗肿瘤药物研究与开发的一个重要方向。我们的前期研究结果和文献报道表明：通过结构改造得到的丁烯酸内酯型二萜和姜科植物中的该类型二萜，大多数对多种肿瘤细胞具有显著的细胞毒或抗肿瘤活性，该类二萜的活性强弱与分子中B环的取代基、C-11(12)位的反式烯键有很大关系。本项目拟以两种姜科植物中的呋喃二萜为原料，制备系列丁烯酸内酯型二萜衍生物，特别是C-6β位有酰氧基取代的衍生物，采用五种肿瘤细胞株对所合成的衍生物进行细胞毒活性测试，并选择2-3个活性较好的衍生物进行小鼠体内抗肿瘤活性评价。同时采用3D-QSAR，对丁烯酸内酯型二萜的结构与细胞毒活性的关系进行分析，进一步指导该类二萜衍生物的结构优化，系统评价该类二萜成分的细胞毒活性，为发现活性更强的分子或先导物提供科学依据。

我们的前期研究结果和文献报道表明，姜科植物中的丁烯酸内酯型二萜及其衍生物，大多数对多种肿瘤细胞具有显著的细胞毒或抗肿瘤活性，该类二萜的活性强弱与分子中B环的取代基、C-11(12)位的反式烯键等结构单元有很大关系。但是该类型二萜的构效关系尚不十分明确。. 本项目以姜科植物滇姜花、圆瓣姜花、毛姜花中的呋喃二萜为原料，经多种化学反应制备了一系列二萜衍生物（特别是丁烯酸内酯型衍生物）。采用五种肿瘤细胞株，对119个二萜成分进行了体外细胞毒活性测试，大多数成分显示了不同程度的细胞毒活性，很多成分的活性远远超过阳性对照顺铂。在此基础上，对姜科二萜及其衍生物的细胞毒活性构效关系作了十分明确的阐明。采用了约70个二萜成分对乳腺癌细胞株MCF-7与结肠癌细胞株SW480抑制活性的IC50值，分别用3D-QSAR进行分析，首次从定量的角度，对姜科二萜及其衍生物的体外细胞毒活性进行详细的三维定量构效关系分析，得到了十分精准的分析结果。上述构效关系分析可以为从姜科二萜中寻找活性更强的分子或先导化合物提供科学依据。. 对三个丁烯酸内酯型二萜进行了小鼠体内抗肿瘤活性测试。结果表明，这三个二萜成分对小鼠体内移植性肿瘤H22（肝癌）、小鼠体内移植性肿瘤S180（小鼠肉瘤）的生长，均具有不同程度的抑制活性，其中一个成分对H22的抑制活性与阳性对照异环磷酰胺相当，两个成分对S180的抑制活性比异环磷酰胺高。. 采用21个菌株（包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌），对41个二萜成分进行了抗菌活性测试。结果表明，一部分二萜成分具有强的抗菌活性。从目前的研究结果来看，从姜科二萜及其衍生物中寻找有苗头的抗菌成分还是有很大的潜力可挖的。. 采用两个二萜成分进行RAW264.7细胞毒性及LPS诱导的NO生成实验。测试结果表明，其中一个二萜成分的具有显著的抗炎活性，其活性高于阳性对照地塞米松。