氢氯噻嗪的药物-药物共结晶研究

Pharmaceutical co-crystal is an effective method to improve oral bioavailability of poorly soluble drugs. In this proposal we develop a high-throughput screening method to develop and explore drug-drug co-crystal of hydrochlorothiazide (HCT) with other antihypertensive drugs. Then investigation of stability during process and storage, impacts on drug release/PK/PD/bioavailability will be conducted. The results shall provide a new method for further development of combination drug products.

药物共结晶是一种改善难溶药物口服生物利用度的有效方法。本项目针对氢氯噻嗪的水溶性差的问题，采用系统全面的高通量共结晶筛选方法，对氢氯噻嗪与其他抗高血压药物的共结晶研究、成药性评价、稳定性研究。旨在建立灵敏、可靠的药物-药物共结晶筛选手段，获得理化性质更优、疗效更好的氢氯噻嗪共结晶，并揭示氢氯噻嗪的药物-药物共结晶对于药物的吸收、药代、药动和生物利用度的关系，为具有广泛临床应用基础的联合用药进一步开发提供关键技术支撑。

本项目针对氢氯噻嗪（HCT）的水溶性差的问题，采用系统的高通量共结晶筛选方法，对HCT与其他抗高血压药物的共结晶形成研究、稳定性研究和成药性评价。项目首先完成了药物共结晶筛选平台包括方法学和配体库的建设。通过筛选发现了HCT不同药物-药物共结晶（与替米沙坦、辛可尼丁、甲基多巴、烟酸以及吡嗪酰胺共结晶），进行全面的固态表征和物化性能比较。其中，HCT-替米沙坦共结晶通过X-射线衍射的方法确定了晶体结构，从分子水平揭示了HCT的磺酰胺和替米沙坦的五元芳香氮形成了强的氢键作用。我们对HCT-替米沙坦共结晶进行了大鼠的药代动力学研究，从血药浓度-时间曲线可见共结晶的共结晶样品的最大浓度为替米沙坦单独给药组的5.64倍，药时曲线的下面积为替米沙坦单独给药组的5.0倍。由此可见，共结晶样品对于氢氯噻嗪和替米沙坦的药动学行为均有改善，尤其共结晶样品可以显著提高替米沙坦在体内的暴露量。而且联合两者用药，在治疗高血压疾病方面有广泛应用，共结晶可以达到单一用或者两者简单的物理混合所达不到的临床疗效。. 建立的高通量共结晶筛选平台还研究了硝苯地平、6-巯基嘌呤、吡嗪酰胺、雌二醇、黄芩素、黄酮、白藜芦醇、维生素C、D3、K3等的共结晶，获得了一批稳定性或生物利用度显著提高的可药用共结晶。现已发表本项目资助的学术论文28篇，27篇为SCI收录，1篇为国内核心期刊；申请发明专利19项，其中3项获得授权。