自噬在血液系统抗衰老中的作用

Autophagy is essentially a cytoplasmic degradation cascade involving lysosomes. It has been widely recognized as a cytoprotective mechanism in maintaining homeostasis by removing and recycling of hazardous or surplus cellular components. We have recently reported that autophagy controls the level of cyclin D3 by collaborating with ubiquitination-proteasomal system to maintain the balance between the quiescence and self-renewal of hematopoietic stem cells; autophagy promotes the multileanage differentiation of hematopoietic stem cells via direct degrading intracellular Notch, and increases DNA repair in hematopoietic system. Furthermore, we have discovered the hierarchal autophagic divergence of hematopoietic system. When canonical autophagy is impaired, an alternative autophagy engages in functional blood cells but not in hematopoietic stem cells. The integrity of hematopoietic stem cells is jeopardized by lack of alternative autophagy. Our unpublished preliminary data also show that autophagy activities in hematopoietic cells degrease in aging mice, and autophagy activates STAT3-BRCA1 axis to upregulate DNA double-strand break repair pathway. Altogether, our accumulated data propose a putative role for autophagy in counteracting aging in hematopoietic system possibly through multiple mechanisms or pathways. This project is aimed to：1) find direct link between autophagy and the aging of hematopoietic system, and 2) identify upstream signals that activates autophagy and downstream proteins that are targeted and degraded by autophagy, leading to the activation of DNA damage repair machinery in hematopoietic system. Study on DNA repair by autophagy in hematopoietic stem cells is expected to contribute to our better understanding of aging and anti-aging mechanisms in hematopoietic system.

迄今对于自噬的认识，基本局限于其作为胞质内废物降解再循环机制维护细胞的稳态。我们的系列研究发现，血液系统中，自噬通过参与控制周期素蛋白水平而调节造血干细胞静息态与自我更新之间平衡，通过直接降解Notch促进造血干细胞多向分化，通过加强DNA损伤修复途径减少DNA损伤，而且发现造血干细胞中自噬途径单一可能是其发生功能衰竭的原因之一。在预实验中还观察到，血液系统自噬活性随机体衰老进程发生降低，自噬能够通过激活STAT3-BRCA1轴促进DNA损伤修复。这些前期进展提示，自噬在血液系统中可能通过多个途径或机制起抗衰老作用。本项目拟运用小鼠模型探讨自噬在血液系统中的抗衰老作用，并通过鉴定自噬上游诱导信号和下游降解靶蛋白，明确造血干细胞中自噬调控DNA损伤修复的分子事件，阐明其抗衰老的部分机制。项目的完成可望为未来全面解析自噬在血液系统中的抗衰老作用和作用机制奠定基础。

已发现细胞自噬在多种模式生物中与衰老有关。在小鼠中，自噬通过线粒体自噬降解途径抑制线粒体代谢水平以保护造血干细胞功能。但是，对于自噬调控血液系统衰老的机制迄今仍然知之甚少，特别是在人体中自噬调控衰老的机制更不清楚。..本项目研究发现，自噬通过下调去乙酰化蛋白酶Sirt3来推迟血液系统的衰老。鉴定发现Sirt3在小鼠和人的造血干祖细胞中，是Sirt家族成员中最高表达的成员，但是随着机体衰老，Sirt3蛋白水平逐渐发生下降。在野生型小鼠中，剔除造血干祖细胞中的Sirt3可以加速衰老，而激活自噬可以上调Sirt3表达水平，减缓血液衰老。特别是，在血液系统自噬缺陷的小鼠中，血液系统中Sirt3表达发生障碍，但是在造血系统自噬缺陷的小鼠体内过表达Sirt3，可以逆转血液衰老。而且，在高龄人群中，血液系统的自噬活性低下与Sirt3低表达有相关性，在人造血干祖细胞中诱导细胞自噬，可以逆转Sirt3下降的趋势。..进而，我们发现，自噬通过精准地降解KAP1，使STAT3解除抑制而发生磷酸化，并导致其入核，通过与双链DNA损伤修复蛋白BRCA1的基因启动子区的结合，促进BRCA1表达，从而促进DNA损伤修复。说明，自噬通过调控KAP1-STAT3-BRCA1途径促进DNA损伤修复，是自噬在血液系统抗衰老的另一重要机制。..因此，我们的结果证明，自噬-Sirt3调控轴，以及自噬调控KAP1-STAT3-BRCA1途径，在抗血衰老方面起着重要作用，通过干预这些调控轴，未来有可能实现血液的年轻化。