上皮钠通道基因变异与氢氯噻嗪药物基因组学研究

Individualized treatment is a different treatment according to various generic mutation. It intents to increase the effect and decrease the side effect of the medicine, which is the trend of future medical development. Previous research indicated that NEDD4L is strongly associated with hypertension with hydrochlorothiazide. This project will systematically investigate SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G, NEDD4L，SGK1, and ROMK, in order to explore the relationship between the genetic variation and the effects of hydrochlorothiazide, via comparison in two human groups. Though the analysis on its effects on systolic blood pressure, diastolic blood pressure, potassium, glucose and cardiovascular events, we try to indicate the generic mechanism of the effect and side effect of hydrochlorothiazide in different human groups find the link of multiple genes. At last, we illuminated the mechanism througth experiment in cell and animal. We tend to establish a model forecasting the change of blood pressure,potassium, glucose after using hydrochlorothiazide and form the basis of personal treatment with hydrochlorothiazide.

个体化治疗是指根据病人个体基因结构差异有针对性的选择用药，以提高药物治疗作用减少副作用，是未来医学治疗模式发展的新方向。本课题前期研究表明上皮钠通道的NEDD4L基因变异与氢氯噻嗪的降压效果有显著相关性。本课题拟系统开展针对上皮钠通道基因SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G，上皮钠通道调控基因NEDD4L，SGK1以及钾离子通道相关基因ROMK的研究，通过大样本高血压人群临床随访研究，探索基因变异对一线降压药氢氯噻嗪药效及副作用的影响。全面检测基因变异对服用氢氯噻嗪的高血压患者收缩压及舒张压下降水平的影响、对服药后血钾水平、血糖水平变化的影响，及对心血管事件的影响，全面分析基因-基因间的相互作用，并将以上研究结果在第二人群中验证，在分子细胞水平及动物实验上阐明机理，建立可联合预测氢氯噻嗪降压作用及低血钾、糖代谢紊乱副作用的多基因预测模型，奠定氢氯噻嗪个体化用药方案的基础。

个体化治疗是指根据病人个体基因结构差异有针对性的选择用药，以提高药物治疗作用减少副作用，是未来医学治疗模式发展的新方向。本课题系统开展针对上皮钠通道相关基因的研究，通过大样本高血压人群临床随访研究，探索基因变异与高血压及肥胖型高血压的相关性，以及基因变异对服用一线降压药氢氯噻嗪的高血压患者收缩压及舒张压下降水平的影响、对服药后血钾水平、血糖水平变化的影响，为预测氢氯噻嗪降压效果及副作用提供基因水平的依据，为氢氯噻嗪个体化用药方案的奠定基础。关于上皮钠通道通路与高血压及肥胖型高血压的研究结果提示， SCNN1Ars2071244的G等位基因在两组高血压病例对照人群中，均与高血压显著相关。多元logistic回归分析揭示矫正混杂因素后在两个人群中相关性仍然显著。在高血压人群中，按是否肥胖或超重、是否肥胖、是否向心性肥胖分为3个不同的病例对照组，上皮钠通道通路中多个基因变异的基因型频率在3个病例对照组中均无统计学差异。关于上皮钠通道通路与氢氯噻嗪降压作用的研究结果提示，在氢氯噻嗪服药两周后，携带rs2071244G等位基因的患者无论是收缩压还是舒张压均比携带CC基因型的患者具有更显著的降压效果。携带rs2071244G等位基因的患者收缩压下降26.7mmHg，携带CC基因型的患者收缩血压下降20.1mmHg。携带G等位基因的患者舒张压下降13.2mmHg，携带CC基因型的患者收缩血压下降9.8mmHg。在上皮钠通道通路与氢氯噻嗪治疗副作用的研究中我们发现，平均随访31个月后，携带rs4149601AA基因型与携带G等位基因的高血压人群在服用氢氯噻嗪后血钾水平及血钾的变化幅度均有显著差异。携带AA基因型的高血压人群在未服用氢氯噻嗪时及服用氢氯噻嗪后血糖水平均显著高于携带G等位基因的高血压人群。本项研究的重要意义如下，首先，在上皮钠通道系统中寻找到与原发性高血压相关的未曾报道的基因变异，为高血压的发生提供了新的可能机制；其次，本研究首次将上皮钠通道多个基因位点与肥胖型高血压进行联合分析研究，探索肥胖促使钠离子重吸收增加导致高血压的遗传学机制，再次，发现了与氢氯噻嗪降压作用相关的上皮钠通道基因变异，为评估氢氯噻嗪的降压敏感性提供了新的基因位点；最后，首次将氢氯噻嗪药物副作用与上皮钠通道通路基因变异联系在一起，为个体化治疗提供新的遗传学依据。