限制摄食对恐惧记忆消退和维持的影响及其神经机制研究

After being conditioned with the fearful unconditioned stimulus, conditioned stimulus alone can induce fear response, which is termed as conditioned fear memory. Conditioned fear memory make organism adapt to the varied environment, whereas excessive fear memory would result in psychological disorders, e.g. post-traumatic stress disorder. Fear memory is persistently stored after consolidation. Erasure of the long-lasting intense fear memory is the key to the treatment of these diseases, but the current therapies lack sustained efficacy. Studies have shown that food restriction is not only the basic treatment choice of obesity, but also an effective environment inducer for neural plasticity. Food restriction can benefit cognition, mood, anxiety, and aging, prevent neurodegenerative diseases, increase expression of neurotrophic factors, synaptic function and adult neurogenesis, and even re-juvenile the neuroplasticity of visual cortex in adult rats. Our preliminary studies have found that food restriction attenuated the persistence and promoted the extinction of fear memory, but its effect on acquisition and reinstatement of fear memory formation as well as the underlying mechanism remains unclear. In the present project, we will use behavioral, pharmacological and molecular methods, as well as in vivo spike recording, and circuit tracing to systemically investigate the epigenetic mechanism, neural circuits and synaptic plasticity underlying the effect of dietary intervention on persistence and extinction of fear memory, in order to establish a new and effective noninvasive paradigms for erasure of fear memory.

恐惧记忆使机体更有利于适应多变的外界环境，而过度的恐惧记忆会导致创伤后应激障碍等精神疾病的发生。消除持续存在的病理性恐惧记忆是治疗这类疾病的关键，但是目前缺乏疗效持久且易于操作的治疗方法。研究表明，限制摄食不仅是肥胖的首选基本治疗方式，而且是调控神经可塑性的有效环境诱导因素。限制摄食能够改善认知、情绪、焦虑，延缓衰老，预防神经元变性所致神经退行性疾病，增加神经营养因子、突触功能和成年期神经发生，甚至可将成年期大鼠视皮层的神经可塑性恢复至幼年期的活跃水平。我们初步研究发现，限制摄食能够降低恐惧记忆的维持，促进恐惧记忆的消退，但是限制摄食对恐惧记忆复现的影响及其影响恐惧记忆的神经机制尚不清楚。本项目拟采用行为学、分子生物学、多通道电生理记录和光遗传学技术等方法，系统研究限制摄食影响恐惧记忆维持和消退的表观遗传学机制、神经环路和分子生物学基础，以期建立一种消除恐惧记忆的新型有效无创范式。

恐惧作为常见的一种情绪性体验，是对威胁性情景的适应性反应，对恐惧的不恰当反应或者恐惧情绪的过分表达，则可能导致相应的心理障碍，如：创伤后应激障碍( PTSD) 、焦虑症、恐惧症等。消除持续存在的病理性恐惧记忆是治疗这类疾病的关键，但是目前缺乏疗效持久且易于操作的治疗方法。研究表明，限制摄食是调控神经可塑性的有效环境诱导因素，能够改善认知、情绪、焦虑，延缓衰老，预防神经元变性所致神经退行性疾病，增加神经营养因子、突触功能和成年期神经发生，甚至可将成年期大鼠视皮层的神经可塑性恢复至幼年期的活跃水平。但是，限制摄食对恐惧记忆维持、消退以及消退后复现的影响及其影响恐惧记忆的神经机制尚不清楚。本项目在动物模型中发现恐惧记忆获得之后的慢性限制摄食抑制了恐惧记忆的表达，进一步研究发现，限制摄食对恐惧记忆的获得没有影响，促进恐惧记忆的消退，抑制恐惧记忆的自发恢复、重现和重建，其作用与前额叶皮层的前边缘皮层（prelimbic cortex, PrL）和边缘下区（infralimbic cortex, IL）中的NPAS4-BDNF信号通路和IGF-Ⅱ信号通路相关。在临床研究中发现消退联合急性禁食这种范式在获得恐惧记忆的健康受试者中可促进恐惧记忆记忆的消退，并抑制恐惧记忆消退后的自发恢复和复建，且该作用可长期存在，但急性禁食并不影响恐惧记忆的获得。急性禁食对恐惧记忆消退的增强作用可能是由饥饿素、食欲素A介导的，其中饥饿素可影响近期恐惧记忆和远期恐惧记忆的消退，而食欲素A仅参与近期恐惧记忆的消退过程。运用影像学方法发现禁食可影响与学习记忆相关的多个脑区的激活进而调控恐惧记忆的消退过程和测试时恐惧反应的表达，其中PFC、楔前叶和丘脑在这个过程中发挥较为关键的作用。PFC的不同区域可差异性促进恐惧记忆的消退或抑制恐惧表达，消退时楔前叶的激活增加可促进消退学习，测试时丘脑的激活减弱则破坏了恐惧记忆的维持和唤起，三者共同介导了急性禁食对消退记忆的促进作用。以上研究结果为临床治疗恐惧记忆相关精神疾病提供一种安全无毒副作用且简便易行的干预手段。