催产素受体基因多态性对恐惧记忆消退的影响及其机制研究

随着创伤后应激障碍（PTSD）发病率的增高，给家庭和社会带来的日益严峻的负担。PTSD本质上是一系列与创伤事件相关的条件性恐惧记忆。临床上采用药物及心理干预等方法进行治疗，可以促进恐惧记忆的消退。但是，部分患者治疗效果不佳，存在治疗抵抗，其机制尚不清楚。近年来研究发现，催产素在情感、社会行为及应激反应中发挥重要的调节作用，可以促进信任、移情及母性行为，降低应激反应、抗焦虑以及降低恐惧反应，这些因素均与PTSD的恢复有关。催产素受体基因第三个内含子区的单核苷酸多态性（rs53576）与多种社会行为，例如自闭症、移情、应激反应性的个体差异有关。该位点的单核苷酸多态性可能与PTSD治疗抵抗有关。因此，本项目采用遗传-影像学方法，研究催产素受体基因单核苷酸多态性（rs53576）对健康人群条件性恐惧记忆消退的影响及其神经机制。该研究为探索更有效的、个体化的临床治疗方法提供新的思路和理论依据。

在条件性恐惧记忆模式中，两个线索分别伴随或不伴随负性事件的出现，人们应该有能力识别安全的和危险的线索，并且当危险线索不再伴随电击出现时，能够消除对危险线索的恐惧反应。但是，这种能力对于焦虑症，例如创伤后应激障碍（post traumatic stress disorder, PTSD）患者则被破坏了。催产素参与情感、社会行为及应激反应的调节。第一部分研究采用恐惧条件反射和消退模式研究OXTR rs53576多态性对恐惧记忆消退的影响，结果发现该位点的单核苷酸多态性对恐惧记忆的形成和消退均没有显著影响。第二部分：记忆的再巩固过程可能对原有记忆进行更新、强化或是整合。随着对记忆再巩固机制理解的不断深入，干预记忆的再巩固过程被认为是一种治疗情感障碍（如PTSD）的新方法。本研究采用条件性恐惧大鼠模型研究催产素在恐惧记忆再巩固中的作用。研究发现催产素通过调节记忆再巩固过程可以破坏环境线索诱导的恐惧反应。第三部分：过去的研究发现，条件性刺激（conditioned stimulus, CS）唤起-消退模式可以长期有效的抑制恐惧记忆的复燃，该抑制作用具有CS特异性，即只有被唤起的CS诱发的恐惧记忆被抑制，而对于其他未被唤起的CS诱发的恐惧反应无效。但是，在现实生活中，可能存在多个CS伴随恐惧反应发生，任何一个CS均可能诱发恐惧反应。因此，CS唤起-消退模式很难帮助患者消除与恐惧记忆相关的所有记忆。本研究采用非条件性刺激（unconditioned stimulus, US）来唤起恐惧记忆，研究了对US-唤起消退模式对长期恐惧记忆的调控及其神经生物学机制。在大鼠和人均发现：US唤起-消退模式可以消退恐惧记忆，当US与两种不同的CS关联后，在US唤起后进行其中一种CS消退，可以破坏大鼠对两种CS的恐惧反应并降低恐惧的重建和自发恢复。动物实验还发现GluR1、GluR2、pPKA、p70s6K和pCREB可能参与US唤起-消退模式对恐惧记忆影响的调节。第四部分研究了病理性奖赏记忆-尼古丁成瘾者大脑结构和功能的变化。研究发现：与正常健康受试者相比，尼古丁成瘾者小脑灰质萎缩，双侧壳核以及前中扣带回白质体积扩大；在功能局部一致性方面，尼古丁成瘾者前额叶皮质的局部同质性下降，而岛叶、后扣带皮层的局部同质性增加。与正常健康受试者相比，尼古丁成瘾者腹侧前扣带皮层和枕叶功能连接异常。