脾脏在肺脏树突状细胞更新中的作用与机制研究

Lung dendritic cell (DC) subsets have distinct locations in lung and bronchus，play distinct roles in lung immune response or immune tolerance in response to various inhaled antigenic substances.Up to date, the knowledge on the origins and development,replenishment and biological functions of lung myeolid DC subsets remains limited.Previous studies have demosntrated that immature DCs redifferentiated into CD103+ monocyte-like cells under splenic microenvironment, and these CD103+ monocyte-like cells selectively redistributed in lung after adaptively transferring; and in splenectomized mice, the replenishment of lung F4/80+CD11b+CD103+ was strongly inhibited, suggseting that spleen involves in replenishment of lung DCs. The present study intend to investigate whether spleen involves in replenishment of lung DCs via inducing redistribution of DCs migrating into spleen by inducible expression of CD103, the phenotype profile of the DC-derive spleen-induced lung F4/80+CD11b+CD103+ cells, its role in airway Th2 high response and the molecular mechanisms underlying inducible CD103 expression by spleen, through which provide an explanation to the effect of spleen on lung immunity and experimental evidence for controlling lung-related diseases.

肺脏树突状细胞(DC)各亚群分布在气道和肺间质不同位置，各司其职，确保肺脏对吸入的多样性抗原物质产生合适的免疫应答或耐受。肺脏髓系DC的分化起源、更新、生物学功能以及与肺部相关疾病的关系，目前还存在很多未知。前期研究发现，未成熟DC在脾脏基质微环境下再分化为F4/80+CD11b+CD103+单核样细胞，过继回输后可选择性定居于肺脏；脾切除小鼠肺脏F4/80+CD11b+CD103+细胞的更新明显被抑制，提示脾脏具有更新肺脏髓系DC的功能。在此基础上，我们拟深入探究脾脏是否通过诱导进入脾脏的DC表达CD103，从而参与更新肺脏髓系DC；阐明这群脾脏诱导DC来源的肺脏F4/80+CD11b+CD103+细胞的表型谱及其与已知肺脏DC的关系、肺脏定位、及其在气道Th2高反应性疾病中的作用，通过研究脾脏诱DC表达CD103的机制，解释脾脏对肺脏免疫功能的影响以及为肺部相关疾病的控制提供实验线索。

目前区域免疫学中有关组织定居免疫细胞的维持机制和生理病理功能还有待进一步的认识。本项目有三方面研究内容：1）脾脏基质微环境诱导成熟树突状细胞再分化单核样细胞的调控作用；2）成熟树突状细胞逆转分化为单核样细胞的分子机制；3）组织定居肥大细胞的胚胎起源和分化发育路径。.在第一部分研究中，明确了稳态下和炎症时产生的成熟树突状细胞，在脾脏微环境下能够再分化为Ly6C+的单核样细胞；这些树突状细胞来源的单核样细胞在迁移出脾脏后，通过表达的CD103分子滞留在外周，尤其在肺脏中分布较多；脾脏的功能完整对肺脏单核样细胞的稳态维持具有关键作用；这群成熟树突状细胞再分化的单核样细胞参与介导肺脏Th2炎症免疫应答。.第二部分机制研究发现CD11b介导的活化信号，抑制了再分化细胞表达CD103分子，从而影响这群细胞再分布到外周组织；以及HSP70L1和DNAJC2通过表观调控树突状细胞相关基因的表达参与这群细胞的分化。.第三部分研究发现：成体组织定居的肥大细胞，尤其结缔组织的肥大细胞，在机体处于稳态时，不依赖骨髓造血，而是来自于胚胎期就已根植于组织的肥大细胞；它们来自于胚胎发育期的三波造血，分别是胚外卵黄囊的早期EMP、胚内卵黄囊生血内皮晚期的EMP，以及位于AGM区的明确造血细胞；在出生时，不同起源的肥大细胞表现出在组织分布上有偏好性；这三波不同胚胎造血起源的肥大细胞在转录组上具有一些肥大细胞共有特征，也具有各自的特异性.本项目研究结果更新了现有对组织单核细胞稳态维持的认识，揭示不仅是骨髓单核细胞，树突状细胞也是组织单核细胞的一个来源；脾脏功能的异常通过调控肺脏免疫细胞的构成影响肺脏相关疾病，从整体上解释了脾-肺两个器官在生理功能和疾病病理的联系；从分化发育角度揭示了组织定居肥大细胞的异质性和功能上的多样性。综上，本项目研究对区域免疫学相关领域提供了新的理论基础，而机制研究发现的关键分子为基于树突状细胞方面的免疫治疗提供了靶点。