肿瘤干细胞斑马鱼模型的建立及其在肿瘤血管生成分子机制研究中的应用

近年来，肿瘤干细胞（cancer stem cell, CSC）的分离、鉴定及其生物学特性的研究使得人们对肿瘤发生、复发、转移机制有了新的认识，CSC也被认为是肿瘤治疗药物筛选的新靶标。我们前期研究发现CSC具有始动和促进肿瘤血管生成作用。上述病理生物学功能和机制及治疗靶点筛选均需要更为合适、经济、合理的动物模型。本项目在本课题组已获得的CSC与分化型瘤细胞差异性表达基因的基础上，利用fli:GFP斑马鱼首次建立CSC斑马鱼模型，通过与荧光显微镜实时观察对比CSC 与分化型瘤细胞在斑马鱼体内诱导血管生成过程，以及共聚焦显微镜分析其空间分布初步阐明CSC诱导肿瘤血管生成机制。并通过多种检测手段重点研究TGF-β信号通路在CSC诱导血管生成机制中的分子机制。最后，利用抗肿瘤血管诱导生成药物Nordy实验性治疗证明CSC斑马鱼模型在筛选靶向肿瘤干细胞抗血管生成药物方面的适用性。

该项目为利用胶质瘤干细胞移植瘤斑马鱼模型研究胶质瘤诱导的血管生成机制，侵袭机制及利用该模型进行抗胶质瘤药物的评价和筛选。主要研究结果如下：①建立胶质瘤移植瘤斑马鱼模型，利用该模型探讨了胶质瘤诱导血管生成的分子机制，发现TGF-β可以显著的增强胶质瘤诱导血管生成的能力，并且巨噬细胞也参与了这一进程（Yang XJ, et al. Int. Immunopharmacol. 2013 15:191–198）; ②建立胶质干细胞移植瘤模型用于研究胶质瘤干细胞侵袭机制，发现胶质瘤的侵袭与CD133的表达有紧密联系，同时MPP-9在这一过程中发挥了重要的生物学作用（Yang XJ, et al. PLoS ONE 2013 Apr 16(4):e61801）；③利用胶质瘤移植瘤斑马鱼模型进行抗胶质瘤药物评价研究，分别从血管诱导生成、侵袭转移和增殖等方面分析了Nordy对胶质瘤干细胞的抑制作用（Yang XJ* et al. PLOS ONE 2014 Jan 15(9):e85759）。