基于贝叶斯理论的I/II期肿瘤临床试验设计研究

The landscape has recently changed with the emergence of molecularly targeted agents and immunotherapies. The project mainly focuses on the eagerly solved statistical problems in phase I/II oncology trial designs, especially in the immunotherapy trial designs. For immunotherapy trials, the proposed design should incorporate the unique features of the new treatment by simultaneously considering three outcomes: immune response, toxicity and efficacy endpoints. A new series of models will be constructed for the various types of the endpoints and the late-onset response will be considered in the proposed Bayesian phase I/II trial designs. The great success of immunotherapy in cancer treatment has led to an unprecedented surge in the number of novel therapeutic agents that need to be evaluated in clinical trials. Traditional phase I/II trial designs are developed for evaluating one candidate drug at a time and thus not efficient for this task. The advanced Phase I/II platform design which allows the investigators to evaluate a large number of agents should be developed. In addition, to optimize the treatment benefit the individual differences in genes, environment and lifestyle should be considered and the dose-finding methods should be based on individual characteristics. To obtain the individualized optimal dose, when considering the multiple endpoints problems with different types, the techniques of variable selection and dimensionality reduction will be employed to develop the phase I/II trial designs based on Bayesian theory.

随着分子靶向药物和免疫疗法的出现，癌症治疗现状生了巨大的变化。本项目主要围绕I/II期肿瘤临床试验设计尤其是免疫治疗试验设计中亟待解决的统计学问题展开研究。对于免疫疗法，试验设计需要结合免疫疗法的特性对免疫响应、毒性和有效性三个终点同时考虑。在对每个终点建模时，把响应延迟（数据是否缺失）等一系列问题考虑在内，对不同类型的终点建立不同的模型，并基于贝叶斯理论展开研究。免疫疗法在癌症治疗上的巨大成功，涌现出大量新的药物需要评估，然而传统的I/II期试验设计只能考虑一种药物，势必影响药物研发的效率，这就需要更高级复杂的平台试验设计，同时对多个药物进行试验。为了优化治疗，这里将充分考虑个人在基因、环境和生活方式等上面的差异，基于个体特征进行剂量探索设计。为了获得个性化的最优剂量，将利用变量选择和降维等技术手段针对不同终点类型及多个终点等问题，基于贝叶斯理论对I/II期试验设计展开研究。

在肿瘤新型治疗背景特别是免疫疗法大量涌现的背景下，其带来的多种药物共同研发，响应延迟等一系列的设计问题，我们提出了以下几种设计。（1）针对新型药物所诱导出现的低毒特性，我们提出了一种自适应的带收缩边界的广义贝叶斯最优区间设计gBOINS。理论上我们证明了gBOINS具有设计所需的一致性性质和大样本情形下的一致性。(2)基于一期剂量探索的区间设计方法，我们提出了一种新颖的非参数的贝叶斯两阶段自适应设计方法。所提出的方法没有事先对剂量响应曲线做预设，从而适用于各种剂量响应关系。该方法表现了出令人满意的设计的半一致性性质和大样本情形下的一致性性质。(3)我们提出了贝叶斯I/II期平台试验设计A12PT，该设计考虑了免疫疗法的独特性能，使研究人员能够连续筛选大量有效并且以无缝的方式进行免疫治疗。在试验过程中，无效的或过度毒的药物会被剔除试验，而有希望的治疗药物将从试验中保留下来，用来进行下一阶段的评估。在试验过程中，一旦有药物被剔除或者尽早毕业，则可以立即测试下一个待测试的药物。大量的仿真研究证明了所提出设计的理想特性。(4)将新的靶向或免疫治疗药物与特定的治疗癌症的标准药物相结合来治疗不同的癌症适应症，变得越来越普遍。我们提出了一种基于主方案的贝叶斯I/II期平台设计，以共同开发多种癌症适应症的联合疗法。在该设计下，仅需要一个主方案，并且可以同时或以交错方式对不同癌症适应症的药物进行评估。对于每种癌症适应症，我们同时建立剂量-毒性和剂量-响应的关系模型，进一步采用贝叶斯层次模型使得不同适应症间可以相互借用信息，以更有效地制定针对癌症治疗的决策。在每次中期分析时，我们都会根据观察到的各种癌症数据更新毒性和疗效模型以及效用的估计值，以确定每个癌症适应症特定的剂量递增和递减关系，进一步确定每种适应症的最佳生物剂量。