ABCC10在非小细胞肺癌吉非替尼获得性耐药中的作用以及基因多态性对其功能的影响

Gefitinib is an orally active inhibitor of the epidermal growth factor receptor approved for use in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. However, acquired resistance to gefitinib after an initial good response remains a major obstacle to improving remission rates and achieving prolonged disease-free survival. Our previous studies suggested that the drug transporter ABCC10 could transport gefitinib effectively, and its expression level and functional activity closely related to the sensitivity to gefitinib in NSCLC cell lines. In this project, using NSCLC cell lines, knockout mice, mouse xenograft models, and NSCLC cancer patients, we will explore the role of ABCC10 in acquired resistance to gefitinib, and the influence of ABCC10 gene polymorphism on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and side effects of gefitinib. Our study will reveal a new and major factor that contributes to new preventive and therapeutic approaches to gefitinib resistance. It is of great importance to develop a new targeted therapy based on drug transporter to ensure drug safety, benefit future therapeutic interventions and improve the survival of cancer patients.

吉非替尼是目前临床上治疗非小细胞肺癌首选的靶向药物，但继发性耐药的产生是限制其疗效进一步提高的瓶颈。本课题组前期研究发现，药物转运体ABCC10对吉非替尼有高效转运功能，其表达及功能活性与非小细胞肺癌细胞株对吉非替尼的敏感性密切相关。本研究拟在前期工作基础上，从体外培养细胞模型、基因敲除及荷瘤动物模型、药物临床研究三个层次深入探索药物转运体ABCC10在吉非替尼获得性耐药中的作用，以及ABCC10基因多态性对吉非替尼药动学、药效学与不良反应的影响，有助于从多角度探索更全面的吉非替尼耐药机制与药物反应个体差异的产生机制，对于提高药物疗效、优化临床治疗方案及改善肿瘤患者生存预后具有重要意义。

吉非替尼目前是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治疗的一线药物，但几乎所有患者应用6-12个月后，均会产生获得性耐药现象，且机制尚未完全阐明。本研究立足于前期研究内容，旨在研究三磷酸腺苷结合盒（ATP binding cassette, ABC）家族药物转运体ABCC10在吉非替尼获得性耐药产生过程中的作用，及其基因多态性的影响，为NSCLC分子靶向精准治疗提供新的干预手段。通过本项目研究我们证实：1. 在48个ABC转运体家族成员中，ABCC10是除目前已公认的ABCG2以外唯一一个在NSCLC细胞吉非替尼获得性耐药过程中稳定表达上调的成员；2. ABCC10的表达水平与NSCLC细胞吉非替尼敏感性呈负相关，ABCC10表达水平越高，NSCLC细胞对吉非替尼的敏感性就越低；3. ABCC10对吉非替尼有高效转运功能，可影响NSCLC细胞内吉非替尼的蓄积浓度；4. 在NSCLC细胞裸鼠移植瘤模型以及NSCLC患者中，ABCC10在肿瘤组织中表达水平越高，吉非替尼的疗效就越差；5. 在NSCLC患者中，ABCC10基因的rs2125739多态性位点与吉非替尼疗效增高有关，但对吉非替尼的不良反应没有显著影响。本项目的研究结果进一步完善了NSCLC吉非替尼获得性耐药产生的分子机制，为吉非替尼的精准治疗提供了新的生物标记物与干预手段，具有重要的临床应用价值。此外，本项目研究过程中还进行了一系列的拓展研究，探索了参与NSCLC吉非替尼获得性耐药的两个ABC家族转运体，ABCG2与ABCC10在此过程中表达上调的分子机制，取得了较好的研究成果，为下一步的研究打下了良好的基础。