葫芦素片治疗吉非替尼耐药非小细胞肺癌的新策略及机制

基于STAT3信号转导通路在肿瘤发生、发展及异常肿瘤免疫微环境形成中的重要地位，将中药葫芦素片老药新用，以其信号导向的药理学特征深入研究葫芦素片通过抑制表皮生长因子受体活化突变非依赖的STAT3/S1PR1/JAK2/STAT3自/旁分泌环诱导耐药非小细胞肺癌细胞凋亡、纠正异常肿瘤免疫微环境形成的机制，调查葫芦素片治疗吉非替尼耐药非小细胞肺癌患者的疗效，建立同时靶向肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境的葫芦素片治疗吉非替尼耐药非小细胞肺癌的用药策略，从而有望开辟一条有效可行的葫芦素片-吉非替尼协同的中西医结合分子靶向新疗法，解决吉非替尼耐药非小细胞肺癌治疗中的瓶颈问题，必将在肺癌治疗中具有重要的意义。

葫芦素片对EGFR活化突变吉非替尼耐药NSCLC细胞株PC－9/GR具有较强的杀伤活性，其机制与EGFR活化突变非依赖的STAT3/S1PR1/JAK2/STAT3自分泌环受抑制密切相关；且葫芦素片通过抑制EGFR 活化突变NSCLC PC-9/GR细胞STAT3信号通路活化，能够下调PC-9/GR细胞免疫抑制因子TGF-β分泌和促进NKG2D配体MICA的表达，进而部分下调PC-9/GR细胞诱导的外周血调节性T细胞上升程度，并逆转PC-9/GR细胞对外周血NK细胞数量及功能的抑制，改善肿瘤免疫抑制微环境；初步的临床试验结果亦提示葫芦素片治疗有可能改善吉非替尼耐药NSCLC患者的免疫抑制状态，建立了同时靶向肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境的葫芦素片治疗吉非替尼耐药非小细胞肺癌的用药策略。应用血浆标本突变富集PCR技术，结合液相芯片敏感、特异及高通量的优点，我们建立外周血游离核酸EGFR19及21外显子突变富集液相芯片法和EGFR外显子20 T790M突变酶切富集PCR检测方法，解决了无手术机会的晚期肺癌患者个体化治疗前分子靶标EGFR基因突变筛查的瓶颈问题和早期监测吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC获得性耐药的发生，对临床晚期EGFR活化突变肺癌的分子靶向治疗新策略具有重要的指导意义。