ABCB1基因启动子区甲基化、组蛋白乙酰化分析及其与药物反应个体差异的关系

DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰对ABCB1基因的表达和功能有重要影响。通过分离志愿者粪便肠道脱落上皮细胞，利用甲基化特异性PCR、双荧光素酶活性检测和染色质免疫沉淀等方法分析汉族健康人群肠道上皮细胞ABCB1启动子区甲基化和组蛋白乙酰化特征；阐明不同甲基化和组蛋白乙酰化水平对其表达的影响；利用地高辛作为探针药，研究ABCB1甲基化和组蛋白乙酰化状态对其药代动力学个体差异的影响。本项目将为遗传药理学研究的深入与扩展提供一种新的思路，为ABCB1底物药在临床应用上实现个体化用药提供新的研究基础；并以ABCB1基因为突破点，建立成熟研究体系，系统研究表观遗传学因素在药物反应个体差异中的作用。

本研究的目的是观察汉族健康人群中，肠道细胞中的ABCB1基因启动子区域表观遗传学修饰是否存在个体差异，及其与ABCB1表达与底物转运功能的相关性分析，以此来探讨ABCB1表观遗传学修饰在药物反应个体差异中的意义。本研究结果表明，在157名ABCB1野生型汉族健康男性受试者中，肠道细胞中的ABCB1基因启动子区域的甲基化状态存在显著的个体差异，甲基化比率范围为0.84% ～18.05%，年龄对ABCB1启动子区域甲基化状态无明显影响。ABCB1基因的高甲基化状态与组蛋白H3的低乙酰化水平密切相关。与ABCB1高甲基化状态的受试者相比，ABCB1低甲基化受试者肠道细胞中ABCB1 mRNA表达水平显著升高；服用0.5mg地高辛后，地高辛0～10小时药时曲线下面积以及血浆峰浓度显著降低。本研究提示ABCB1基因启动子区域的表观遗传学修饰状态在汉族健康男性受试者体内存在显著的个体差异，且与ABCB1在mRNA水平的表达与其底物转运功能密切相关。因此， ABCB1基因启动子区域的表观遗传学修饰状态在药物反应个体差异中可能扮演了重要作用。.本项目目前已发表英文SCI论文一篇，中文CSCD核心论文一篇，培养硕士研究生3名。此外，还有两篇英文SCI论文正在投稿过程中，其中一篇已经返修。