多尺度建模方法研究炎症分子网络动力学及其恶性转化的分子机制

Inflammatory signal transduction networks play a vital role in the inflammatory response. It is of great importance to understand the dynamic behaviors of the inflammatory networks and their molecular mechanisms for the prevention and treatment of chronic inflammatory diseases and cancer.The state transition (from acute to chronic) of inflammation and its malignant transformation occur at multiple levels ranging from microscopic (molecules), mesoscopic (cells) to macroscopic (tissues and organs). The dynamics of inflammation-cancer is thereby multi-scale in nature and is highly complex as well. Although significant progress has been made in clinical and biochemical experiments, the systematic understanding of the molecular mechanisms is still lacking. This project suggests an integrated multi-scale modeling and computer simulation method to study the state transition of inflammation and its malignant transformation, and to link the properties and changes of inflammation and cancer, which can be measureed experimentally at the macroscopic and mesoscopic levels, to molecular interactions at the microscopic level. As such, it provides a possible route to understand molecular mechanisms of the state transition and malignant transformation of inflammation. This project would provide a possible theoretical basis for the discovery of new therapeutics for prevention and treatment of chronic diseases and cancer.

炎症信号传导网络在炎症反应中起着至关重要的作用。理解炎症网络应对刺激信号的动力学行为及其分子机制，对预防和治疗慢性炎性疾病及相关癌症具有重要意义。 .炎症性质（急性-慢性）的变化以及恶性转化涉及从微观（分子）、介观（细胞）到组织、器官（宏观）多种层次，在本质上是多尺度的。因此，其调控动力学极其复杂。尽管临床和生物化学实验研究已取得巨大进展，然而炎症网络应对刺激信号的动力学性质变化的分子机制仍然缺乏系统了解。为此，本项目提出一种整合的多尺度建模和计算模拟方法，研究不同层次上炎症演变及恶性转化的动力学行为，并把宏观和介观层次上可以观察的性质和动力学变化与微观层次上分子之间的相互作用有机地联系起来，从而有可能达到理解其分子机制的目的。本项目的研究可能为发现预防和治疗慢性炎症及其有关癌症新方法提供理论基础。

本项目在组织、细胞、分子及原子不同层次上进行了多尺度建模和模拟研究，取得如下成果:.（1）建立了包括炎症有关的分子、免疫细胞和组织在内的多尺度网络模型；并分别应用到吸烟或PM2.5引起的慢性阻塞性肺病（COPD）、肺癌以及慢性炎症（COPD）向肺癌恶性转化的研究中去；我们也应用了该模型研究克罗氏慢性肠胃病（Crohn’s disease, CD）。目前，对这三种与慢性炎症有关的疾病的发病机理并不十分清楚，至今仍没有好的方法能有效治疗这三种疾病。我们的研究不仅解释了与临床以及实验发现的有关现象，而且提供了对慢性炎症向癌症恶性转化的细胞-分子机制的更深入的理解，为设计有效药物进行精准治疗打下基础。.（2）我们发展基于方程（ODE）和基于个体的（ABM）两种不同计算模拟方法，成功编写和运行了相关计算程序，并应用到上述有关体系中去。.（3）建立了细胞内炎症信号传递的网络模型，并成功研究了脂多糖（lipopolysaccharide , LPS）刺激引起的炎症反应以及免疫细胞对LPS内毒素耐受性（endotoxin tolerance, ET）。目前，对ET 机理的理解还不是完全清楚，对相关的炎症疾病像致死率很高的严重感染性休克( severe septic shock)就没有很好的治疗手段。我们的研究对进一步理解ET的分子机理有很大帮助。.（4）炎症分子像LPS输出细菌以及细胞内的信号传递，往往是通过蛋白质构象变化来完成的。例如，LPS的输运就是由三磷酸腺苷（ATP）驱动的蛋白质（ATP-binding cassette, ABC）来实现的。本项目对ABC蛋白质进行了粗粒化建模和分子动力学模拟，研究了目前人们认识还不太清楚的ABC大尺度构象变化的分子机理。.（5）ATP分子在炎症网络动力学及其恶性转化中起着非常重要的作用：ATP通过水解反应为像ABC输运LPS提供能量，并且在细胞内信号传递也起着关键作用。然而对ATP如何结和ABC蛋白质以及ABC蛋白酶如何催化ATP水解反应机制一直不十分清楚。本项目在原子尺度上利用量子力学和分子力学（QM/MM）研究了ABC作为蛋白酶催化ATP水解的机理。另外，许多疾病像癌症都是蛋白质像激酶催化ATP水解反应过于活跃引起的；研究催化ATP水解反应，对设计和研发抗癌药物也有很重要作用。