炎症恶性转化的肠癌内源性分子调控网络的建立

Colitis-associated colorectal cancer (CAC) is a non-controlled inflammation is closely related tomalignant tumors, and inflammatory microenvironment disorders exist in various stages of tumor progression. Of inflammatory cytokines in the tumor development process is not an independentrole, The project intends to establish an the biologically operation mechanism of the endogenousmolecular regulatory networks, the module of inflammatory factors and cell metabolism, cell cycle, apoptosis, growth factors, migration and transfer of other molecules such as the regulationmodule as a whole to consider the stochastic differential equation to calculate the status of thenetwork correspond to the clinical and pathological stage of the process of colorectal cancer;and look for the conversion between the various states in the process of colorectal cancerclinicopathological clarify the physiological functions of the key nodes on the key node genes;trial in colorectal cancer cells, mice with chronic enteritis carcinogenic model, and clinical tissue samples from more than one level, verify the possibility of conversion of network status throughthe regulation of these nodes, can reverse the non-control of intestinal inflammation and tumorindividualized therapy.

结肠炎相关结直肠癌（CAC）是一种与非可控性炎症密切相关的恶性肿瘤，且炎症微环境紊乱存在于肿瘤进展的各个阶段。但炎症因子在肿瘤发生发展过程中并非独立发挥作用，本项目拟建立一个符合生物学运作机理的内源性分子调控网络，将炎症因子模块与细胞代谢、细胞周期、细胞凋亡、生长因子、迁移和转移等其他分子调控模块整体考虑，使用随机微分方程方法计算使得该网络的状态对应于结直肠癌发病过程的各个临床病理阶段；并寻找结直肠癌临床病理过程中各个状态之间转换的关键节点基因；在肠癌细胞试验，小鼠慢性肠炎致癌模型，和临床组织样本多个水平上阐明关键节点的生理功能，验证通过调控这些节点而转换网络状态的可能性，为逆转非可控性肠道炎症以及肿瘤个体化治疗提供依据。

设立本项目的初衷是基于当前在非可控性炎症癌性转化机制研究中，研究内容的碎片化和缺乏全局性的视角，缺乏具有事实依据的全局性理论来解释炎症促使癌症生成的机制。本项目针对这一目标，将癌变过程较为清楚并有成熟炎症诱癌模型的结直肠癌作为突破口，联合长期专注于结直肠癌研究的浙江大学张苏展教授科研团队和长期研究癌症内源性调控网络模型的上海交通大学敖平教授科研团队进行研究。本项目研究组首先通过对大量公开发表的癌症关键分子相互调控并与肿瘤表型产生联系的数据进行检索、分组、归类、合并和可信性鉴定，运用生物物理中内源性控制网络封闭、多稳态和随机转换的理论，通过一系列复杂的数学运算，初步构建出一个以关键分子通路活跃程度为基础的结直肠癌内源性分子调控网络。然后，研究组采用基因芯片检测了69组不同阶段的结直肠癌和正常组织的表达谱差异，同时对公开数据库中可检索到的798例结直肠癌表达谱数据进行分析，制作了36个小鼠炎症诱发结直肠肿瘤的模型，并对8种小鼠结直肠不同癌变阶段的组织进行高通量表达组测序分析。项目研究组两个团队经过十余次的小组面对面讨论，确定了最终的结直肠癌内源性分子调控网络模型。该内源性网络模型将结直肠上皮组织从正常到高度恶性的转化过程分为非增殖、增殖、分化和凋亡四个大类，其中非增殖、增殖和分化态各衍生两个子态，从而构成可能代表结直肠癌临床常见表型的6种态(S1-S6)，其中S5类态接近于正常肠上皮状态，而介于S3与S5之间的状态可能代表了非可控性炎症促使肠上皮细胞向癌症转化的中间状态。该中间态以一系列信号通路的活跃程度为标志，其通路活跃程度的变化将导致肠上皮趋向于S3或趋向于S5。该内源性分子调控网络模型对于非可控性炎症恶性转化研究的科学意义在于可能提供了一种炎症诱癌的靶向干预的途径，但是，该模型具体的靶向干预方法仍然需要进一步研究。