USP39调控AR-V7异构体剪切成熟并介导前列腺癌去势抵抗的机制研究

In our country, 26,600 patients each year died of prostate cancer whose mortality rate is highest in urological malignancy，with castration resistance being the most core cause of death of prostate cancer. However, the current study on this mechanism is still lack of any breakthrough yet. Based on our previous research，one gene named as USP39 could be over expressed in the castration-resistant prostate cancer and USP39 transgenic mice could spontaneously form prostate cancer-like changes. In the meantime, USP39 directly lead to the overexpression of the androgen receptor cleavage isomers 7 (AR-V7), which was a significant cause of persistent activation of CRPC androgen pathway. Built on a large number of CRPC clinical specimens and cases，we investigated the correlation between the expression of USP39 and the occurrence and prognosis of CRPC. The molecular mechanism of the regulation effect of USP39 on the AR-V7 formation，variable shear and relevant oncological effects was clarified on molecular and cellular level. Finally, we did vivo experiments to make more explicit on the regulation effect of USP39 on the formation of AR-V7 and its effect on CRPC, which revealed the core mechanism of USP39-mediated CRPC，providing novel theoretical basis and potential drug targets for CRPC treatment.

我国每年有2.66万人死于前列腺癌，在泌尿系统肿瘤中死亡率排名第一位, 去势抵抗是导致前列腺癌患者死亡的最核心原因之一，且目前对这一机制研究尚缺乏突破性的进展。项目组前期研究中发现，RNA剪切功能相关蛋白USP39在去势抵抗前列腺癌CRPC中表达显著升高，前列腺特异性表达USP39的转基因鼠可自发形成类前列腺癌样改变，同时USP39直接调控雄激素受体剪切异构体7（AR-V7）的过度表达，而AR-V7是介导CRPC雄激素通路持续激活的重要原因。项目组拟从大量CRPC临床标本及病例出发，明确USP39表达与CRPC发生及转归的相关性；从分子及细胞水平阐明USP39调控AR-V7表达及可变剪切的分子机制及相关的肿瘤学功能；最后通过动物在体实验进一步验证USP39调控AR-V7形成及对CRPC发生影响；以此揭示USP39介导CRPC发生的关键作用机制，为CRPC的治疗提供新的理论依据及药物靶点。

前列腺癌为老年男性常见疾病, 发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二，病死率在泌尿系统肿瘤中位居第一, 去势抵抗是导致前列腺癌患者死亡的最核心原因之一，且目前对这一机制研究尚缺乏突破性的进展。项目组已从大量CRPC临床标本及病例出发，发现RNA剪切功能相关蛋白USP39在去势抵抗前列腺癌CRPC中表达显著升高，且与去势抵抗作用相关，明确了USP39表达与CRPC发生及转归的相关性。从分子及细胞水平，发现USP39与 SRSF1 相互作用促进AR 多种异构体 mRNA 及蛋白表达水平的影响，并探索 USP39 参与调控 RNA剪切体形成的机制，并探索USP39对靶细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成等肿瘤学指标的作用及影响。最后通过动物在体实验进一步验证了USP39调控AR-V7形成及对CRPC发生的影响, 探索 USP39 反义核酸在 CRPC-PDX动物模型上联合恩杂鲁胺治疗 CRPC的作用及效果。本项目的开展，揭示USP39介导CRPC发生的关键作用机制，为CRPC的治疗提供新的理论依据及药物靶点。同时课题组发现，自噬相关基因 7 (ATG7) 通过与 OCT4 启动子结合促进 OCT4 的转录，从而促进前列腺癌的肿瘤干细胞（CSC）特征，包括自我更新、肿瘤分化和耐药性。 CSCs通过诱导单核细胞/巨噬细胞向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 重塑，CSC诱导的TAMs通过IL6/STAT3相互促进CSCs的干细胞样特性、进展和前列腺癌的雄激素剥夺治疗（ADT）抗性。通过抑制ATG7/OCT4和IL6受体联合靶向CSCs及其与TAMs的相互作用可有效改善原位前列腺癌模型中的 ADT 耐药性。本项目资助下，以通讯作者发表SCI论文8篇，总影响因子61.534，其中大于10分2篇。协助培养硕士研究生3名，完成前列腺癌相关毕业论文3项。