LCMR1促进细胞恶性增殖的分子机制及在前列腺癌发生中的作用

LCMR1是从人肺细胞癌系中克隆的新基因，具有促进肺癌转移的功能，但对其它肿瘤的影响尚不清楚。我们前期通过RNAi技术沉默LCMR1基因，在前列腺癌PC-3和DU145细胞中进行增殖功能检测，显示LCMR1基因沉默后肿瘤细胞的增殖和DNA合成水平显著降低、细胞周期出现阻滞、细胞克隆能力降低，提示LCMR1基因与前列腺癌恶性增殖密切相关；免疫组化也证实LCMR1在前列腺癌组织中高度特异性表达。在此基础上，本研究拟通过Microarray和Pathway array技术研究LCMR1的作用机制与信号途径，在细胞和动物实验中验证LCMR1对下游作用分子的调控情况；探索shRNA靶向沉默LCMR1后抑制肿瘤生长的分子机制；分析LCMR1的表达丰度与临床病理、分期及预后的关系。本研究将有助于揭示前列腺癌恶性增殖与侵袭转移的一种分子机制，也为针对LCMR1设计靶向性药物奠定实验基础。

随着肿瘤分子细胞生物学的发展，分子靶向治疗在诸多肿瘤的治疗中取得了突破性的进展，代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向，按照循证医学的原则，有些已经成为肿瘤的标准治疗方案。随着对人类基因组学、蛋白质组学的深入了解，高新技术如高通量药物筛选的进步，将会涌现出更多、更为有效的治疗靶点和靶向药物。可以预见，分子靶向药物有希望使晚期前列腺癌的治疗跨入一个全新的时代。前列腺癌的发生是基因缺陷不断累积的过程，每一个基因异常都被认为是治疗的可能靶向。同时，细胞信号转导系统是一个复杂的、多因素交叉的蛋白网络系统，大多数肿瘤都涉及多靶点多环节的调控，而处于不同分化阶段的肿瘤细胞也往往表现出明显的异质性，这就使得靶向治疗期待更多的个性化策略。不同肿瘤由于其不同的遗传背景和生物学特性，已经显著影响了分子靶向药物的适用范围。已经证实肿瘤的基因表达决定前列腺癌的发生、发展和预后，同时也影响了靶向治疗的疗效。因此，前列腺癌分子靶向药物的研发需要先研究前列腺癌的致癌基因，寻找适用于该肿瘤的分子靶点。本项目拟对LCMR1在前列腺癌中的分子机制进行深入研究，我们发现LCMR1在前列腺癌中高表达，且和激素非依赖性前列腺癌存在一定的相关性，我们发现敲减LCMR1能通过影响细胞周期影响前列腺癌的恶性增殖和克隆形成。裸鼠成瘤实验证实，敲减LCMR1抑制体内肿瘤形成。同时，我们也发现，LCMR1促进前列腺癌细胞的迁移侵袭能力以及抑制前列腺癌细胞的老化过程，提示LCMR1是前列腺癌中的癌基因，在前列腺癌的恶性转化中发挥重要作用。在项目开展的过程中，我们意外发现，除了LCMR1之外，SMC1A、NOB1、EIF3D和miRNA185在前列腺癌组织中异常表达，与前列腺癌的发生发展密切相关。综上所述，该项目研究了前列腺癌中的致病基因，对前列腺癌发病相关的分子网络进行了初步研究，并对其机制进行了探讨，为前列腺癌的个性化诊断和治疗提供理论依据。