钩藤碱类到柯楠因类生物碱的骨架逆转化研究及合成应用

Owing to the complicated skeleton rearrangements in the biosynthetic pathway, monoterpene indole alkaloids are well-known for their diverse skeletons and complex structures. Corynanthe-type and rhynchophylline-type alkaloids, which were concerned widely by synthetic chemistry and medicinal chemistry communities, are two important kinds of monoterpene indole alkaloids with significant biological activities, such as antitumor, antiarrhythmic, hypotensive, anti-inflammatory, and antimalarial activities. Biosynthetically, rhynchophylline-type alkaloids are generated form the corresponding corynanthe-type alkaloids via the oxidative rearrangements. However, the inverse conversion from rhynchophylline-type to corynanthe-type alkaloids will be explored for total synthesis of corynanthe-type alkaloids in this project, which is based on the efficient method for constructing spiro-tetracyclic rhynchophylline-type oxindole skeleton developed by our group and the structural relationship between these two kinds of alkaloids. The novel and efficient synthetic methodology of this project will enrich the existing synthetic methods, overcome the difficulties of enantioselective synthesis, and promote the subsequent pharmaceutical studies of corynanthe-type alkaloids and their derivatives.

单萜吲哚生物碱在生源合成中存在复杂的骨架重排现象，造就了其结构复杂多变、种类繁多、数量巨大的特点。柯楠因类和钩藤碱类生物碱是两类非常重要的单萜吲哚生物碱，具有抗肿瘤、抗心律失常、镇静降压、抗炎镇痛及抗疟等活性，是天然产物合成化学和药物化学的研究热点。单萜吲哚生物碱的生源合成途径表明，柯楠因类吲哚生物碱经氧化重排可以转化成钩藤碱类氧化吲哚生物碱。本项目将以研究组发展的基于吡啶盐中间体的碳氢键活化反应高效构建螺状四环钩藤碱类氧化吲哚生物碱骨架的方法为基础，利用这两类生物碱之间的结构关联性，采用骨架逆转化的策略，探究从钩藤碱类氧化吲哚生物碱到柯楠因类吲哚生物碱的骨架重排反应，从而发展一种高效合成柯楠因类生物碱的全新方法。本项目拟采用的合成策略新颖高效，该方法的成功不仅将丰富柯楠因类生物碱的合成途径，解决一些该类生物碱难以合成及手性控制不理想的问题，并且为该类天然产物及其衍生物的药物研发奠定基础。

柯楠因类吲哚生物碱在单萜吲哚生物碱生源合成途径中扮演着非常重要的角色，它不仅能够通过各种复杂的重排及环化反应生成其它骨架类型的单萜吲哚生物碱，而且其本身具有广泛显著的生物活性和复杂多变的骨架结构，是天然产物合成化学和药物化学的研究热点。我们课题组前期发展了一种基于吡啶盐中间体的碳氢键活化反应高效构建螺状四环钩藤碱类氧化吲哚生物碱骨架的新方法，因此，在本项目中我们设计以此方法为基础，探索从钩藤碱类氧化吲哚生物碱到柯楠因类吲哚生物碱的骨架逆转化，从而发展一种高效合成柯楠因类吲哚生物碱的全新策略。.针对这一关键科学问题，本项目以研究组成功发展的基于吡啶盐中间体的碳氢键活化反应为关键步骤，快速合成了一系列螺状四环钩藤碱类氧化吲哚化合物。经过大量反应条件的筛选，在TFA等强质子酸的作用下经1,2-Wagner-Meerwein重排成功实现了从钩藤碱类氧化吲哚生物碱到柯楠因类吲哚生物碱的骨架逆转化，并通过该策略得到了9个含有柯楠因类吲哚生物碱核心四环骨架结构的重排产物，完成了著名柯楠因类吲哚生物碱(±)-hirsutine的合成。本项目发展的骨架逆重排策略新颖高效，极大地丰富了柯楠因类吲哚生物碱的合成途径，为该类天然产物及其衍生物的药物研发奠定了坚实基础。本项目共培养研究生3名，在化学领域著名期刊Angew. Chem. Int. Ed., Org. Biomol. Chem.和J. Org. Chem. 上发表标注SCI研究论文3篇，其中一篇被国际评述期刊Synfacts和国内化学网站X-MOL评论报道。.