膜受体GPR30和αvβ3介导的信号传导通路在环境相关低剂量双酚A致神经、生殖内分泌干扰效应中的作用

Bisphenol A (BPA) is the precursor to manufacture various polymer materials such as polycarbonate and epoxy resin, which are used to make many kinds of products. BPA is one of the most widely-used industrial compounds in China and around the world, which make it ubiqutously present in the environment and in the body fluid of general population. BPA is a typical estrogen-like endocrine disrupting compound, and can damage the neural and reproductive systems of the laboratory animals. Thus, its potential risk to human health attracts world-wide concerns. Recently, we found that both membrane receptor GPR30 and αvβ3 are likely to play a key role in the endocrine disrupting effects of environmentally-relevant low concentrations of BPA. However, the exact underlying mechanism(s) is still not clear.In this application, we aim to determine the effects of the environmentally-relevant low concentrations of BPA on the exact signaling transduction pathways mediated by GRP30 or/and αvβ3 receptor, by which how to affect the cell function and DNA methylation in both neural and reproductive cells through molecular, cellular and animal studies. Through these investigations, the exact molecular mechanism(s) of endocrine disruption of environmentally-relevant low concentrations of BPA will be better understood, which will make contributions not only to objectively evaluate, predict, prevent and intervene the potential risk of environmental exposure of BPA to human health, but also to provide theoretical and experimental foundations for further studies on other endocrine disrupting compounds with similar structures like BPA.

双酚A 是制造聚碳酸酯、环氧树脂等的前体物，用于多种产品的制造，是我国及世界上使用最广泛的工业化合物之一。双酚A的大量应用使其广泛存在于环境及普通人群体液中。双酚A是一种典型的雌激素样内分泌干扰物，可以对实验动物神经、生殖内分泌系统产生影响。因此，它对人体健康的可能潜在危害受到广泛关注。我们最近发现，膜受体GPR30和αvβ3可能在环境相关低剂量双酚A的内分泌干扰效应中扮演关键角色，但具体机制不清楚。在本研究中，我们将从分子，细胞和整体动物水平明确环境相关低剂量双酚A对神经、生殖细胞GRP30或/和αvβ3介导信号通路的影响以及与细胞功能紊乱、DNA甲基化修饰的相互调控关系。以期能深入理解环境相关低剂量双酚A干扰神经、生殖系统内分泌系统的分子机制。从而能客观真实评价和预测环境暴露双酚A对人体健康的潜在危害以及采取有针对性的预防和干预措施，也为研究其它类似结构内分泌干扰物提供理论和实验基础。

在真实环境暴露状态下，人体往往处于环境心理应激与环境污染物双重胁迫，特别是对于经济欠发达地区的妊娠期母亲。基于此，我们研究了妊娠期心理应激（PS）与环境雌激素样内分泌干扰物双酚A（BPA）共作用对子代学习记忆探索能力，过敏性哮喘以及心脏结构功能的影响。结果表明，BPA/PS通过甲基化修饰的方式协同降低雄性子代的糖皮质激素受体（GR）和脑源神经营养因子（BDNF）的表达等，从而影响其认知功能，但出身后不同的护理收养方式可以有效缓解这种影响；BPA/PS可协同通过使GR受体脱敏，表达以及与DNA结合力降低等机制而诱发子代过敏性哮喘；PS或BPA/PS也可影响雄性子代的基本心脏结构功能及心脏负荷后的心脏结构功能重塑。以上研究首次表明PS可以和BPA相互作用而对子代神经，呼吸及心脏系统产生协同影响；为妊娠期环境，心理双重应激胁迫可能对子代健康影响提供了初步证据，需引起足够重视；提示环境，心理双重应激作用机制的复杂性，需要进一步深入探讨；为此类应激对子代神经行为影响的干预提供了方法参考。环境污染物的复合暴露不仅会通过化合物之间的相互作用对生物机体产生作用，而且也可能通过物质间彼此影响其正常生物效应而对机体产生不可预期的影响。我们发现，环境暴露双酚A通过膜受体GPR30-c-Fos-GPR30正反馈调控拮抗化疗药物对乳腺癌细胞的增殖抑制作用，本研究不仅提示环境暴露BPA具有潜在的抗乳腺癌化疗风险，而且也进一步暗示了膜受体蛋白GPR30在乳腺癌发生发展中的新作用。其次，我们发现，环境持久性污染物五氯酚和铜邻菲啰啉共暴露可以协同通过ROS-线粒体依赖的方式诱导肝细胞凋亡，值得注意的是，肝肿瘤细胞比肝正常细胞对此协同毒性更敏感，并且凋亡抑制蛋白XIAP-活性氧-凋亡通路在其中扮演了关键角色，提示在一定的剂量范围内，这种复合暴露可能有助于化疗药物的抗癌作用。需要引起公众的足够重视，以全新的视角考虑复合污染暴露的利弊。