活性氧及凋亡抑制蛋白XIAP介导的信号通路在五氯酚和含铜类化合物协同毒性中的作用

目前对环境污染物毒性的认识主要来自对单一化合物的研究，从而不能成功用于评估复杂的环境混合物。不清除物质之间的相互作用能否产生协同毒性会低估一些环境污染物的毒性。五氯酚和含铜类化合物用作木材保护剂和通用杀虫剂广泛共存于木材处理场所附近的土壤和水体以及普通人群的体液和组织中，我们课题组最近发现，五氯酚和含铜类化合物二者共存时可对细胞产生强烈的协同毒性作用，而在此剂量下单独存在则无毒性作用。但是，目前对二者的协同毒性机制尚不清楚。本课题将以氧化损伤和铜离子超载为研究切入点，阐明二者的协同毒性机制。重点是探讨XIAP-NF-κB-JNK信号调控网路和活性氧介导的信号传导通路在协同毒性中所起的作用。本研究不仅可了解五氯酚和含铜类化合物等木材保护剂的协同毒性机制，而且为研究其它相关的有机和无机环境污染物可能的协同毒性机制提供理论和实验基础。

我们发现，五氯酚（PCP）和含铜类化合物铜-邻菲罗啉（Cu(OP)2 ）共存时，以时间和剂量依赖的方式诱导人肝癌细胞HepG2和人肝正常细胞HL-7702产生协同毒性；与HL-7702细胞相比较，HepG2细胞对这种协同毒性更为敏感。进一步的研究发现， PCP/Cu(OP)2对HepG2/HL-7702的协同毒性主要是通过氧化应激的方式降低线粒体膜电位和抗凋亡蛋白表达，释放线粒体细胞色素c，激活凋亡执行酶Caspase-3和-9，从而促使细胞发生凋亡。此外, MAPK-AKT信号通路调控的 X染色体连接凋亡抑制因子XIAP 在PCP/Cu(OP)2诱导的协同毒性差异中扮演了关键的角色。该研究不仅可了解五氯酚和含铜类化合物等木材保护剂的协同毒性机制，而且为研究其它相关的有机和无机环境污染物可能的协同毒性机制提供理论和实验基础。在进一步研究其它多酚类持久性污染物及其复合效应时，我们发现，环境相关剂量双酚A（Bisphenol A, BPA）通过膜受体GPR30和雌激素核受体ER-α交互作用激活PKG和EGFR/ERK/c-fos信号通路诱导鼠精原细胞GC-1增殖，并且这种增殖受到正反馈调控。该研究为环境暴露BPA诱发生殖细胞癌的潜在可能性提供了新的证据和机制。此外，我们发现环境相关剂量BPA也通过干扰甲状腺素对膜受体αvβ3介导c-Src-ERK-TR-β1信号通路的激活促使转录抑制因子N-CoR/SMRT募集到甲状腺素受体TR-β1，从而抑制TR转录。该研究为环境暴露BPA对甲状腺素调控生理功能的影响提供了新证据和机制，也提示体液中的内源性激素与其共存产生的复合效应可能在其内分泌干扰效应中起重要作用。以上研究结果在SCI收录期刊Environ.Health Perspect. (IF=7.04) 和Toxicol. Appl. Pharmacol. (4.45)共发表Sci论文5篇。