环境内分泌干扰物双酚A致代谢紊乱的作用机制研究

In recent years, the chronic non-communicable diseases in China are facing a serious situation. Although metabolic diseases like obesity, type 2 diabetes and dyslipidemia are known to be controlled by the interactions between genetic and environmental factors, limited is known about the molecular mechanisms of the effects of environmental endocrine disruptors in metabolic diseases. We have previously found that urinary Bisphenol A (BPA) levels are close risk factors for the development of obesity and dyslipidemia. There is one opinion that BPA could mimic the effects of estrogen and activate estrogen receptor α (ERα) to cause metabolic disturbance; however, a growing body of evidence oppose this view, and support that ERα signaling pathway plays a protective role for metabolism; and ERα knockout mice show metabolic disturbance. Based on literature and our previous data, we hypothesize that BPA induced metabolic disorders may be ERα signaling pathway independent (through other nuclear receptor pathway like PPARγ), or if dependent, by inhibiting this pathway. In the present study, we have established different ERα signaling inhibition or activation models and we will detect the effects of BPA treatment on the metabolic conditions of these models to elucidate the molecular mechanism of BPA induced metabolic disorders in vivo and in vitro. Meanwhile, we will demonstrate that BPA could also affect the microphages of liver and adipose tissue, the central regulation of appetite and the epigenetic factors, thereby metabolic disturbance. This study will provide more targets for the pathogenesis and precaution of metabolic diseases.

肥胖与2型糖尿病等代谢相关疾病受遗传与环境因素双重影响，但环境内分泌干扰物影响代谢性疾病发生的机制研究仍十分有限。本课题组前期研究发现，双酚A暴露水平与肥胖、糖脂代谢异常密切相关（JAMA2013，JCEM2013等），但机制不明。目前认为双酚A可能通过类雌激素作用激活雌激素受体（ERα）导致代谢紊乱发生；但大量基础与临床证据显示，ERα通路对机体代谢呈保护作用，且ERα敲除小鼠呈代谢紊乱状态。结合文献及本课题组前期研究基础，推测双酚A导致代谢紊乱可能通过抑制ERα信号通路或其他核受体途径。课题组建立了多种ERα信号通路干预模型，通过检测双酚A对这些模型代谢的影响，从体内、体外水平阐明双酚A影响代谢过程的分子机制，同时证实双酚A可通过改变巨噬细胞平衡、中枢食欲调节及表观遗传影响代谢过程。这些科学问题的阐述将为代谢性疾病的防治提供更多的分子靶点，有利于疾病的早期防治与综合管理。

2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病严重危害人类的健康。除了遗传和不良生活方式外，环境内分泌干扰物对机体代谢稳态的干扰效应近来受到广泛关注，但目前相关证据仍较为有限。因此，本项目从人群调查和基础研究两方面对典型环境内分泌干扰物双酚A（bisphenol A，BPA）与机体代谢紊乱的关联及作用机制进行了研究，内容主要包括：1）自然人群中BPA暴露与肥胖、2型糖尿病及代谢异常之间的相关性；2）BPA暴露与代谢并发症之间的相关性；3）BPA与遗传易感性在2型糖尿病及糖代谢异常中的交互作用研究；4）建立BPA暴露的动物和细胞模型，探讨BPA对机体代谢表型的影响以及分子机制。流行病学研究结果表明：1）2型糖尿病遗传风险评分GRS与BPA暴露在致糖代谢异常过程中存在交互作用。对于携带2型糖尿病易感基因的个体，BPA暴露可能是糖代谢状态恶化的危险因素之一；2）随访研究发现BPA水平与中心性肥胖发病风险升高相关，BPA高暴露可能是中心性肥胖的一个潜在危险因素。3）社区自然人群中BPA暴露水平与血压及早期大血管病变风险存在负相关，并且在女性和60岁以上人群中更为显著。提示BPA可能通过类似雌激素作用对血压及早期血管病变产生影响；4）动物模型中，BPA喂养小鼠在普通饮食情况下体重、体脂含量显著增加，且呈非剂量依赖性。当给予小鼠高脂饮食时，BPA处理对体脂含量无明显影响；基因分析结果显示BPA暴露上调了脂肪合成相关基因的表达。体外细胞实验结果显示BPA可以诱导脂肪细胞分化，该效应部分通过糖皮质激素受体（GR）信号通路介导；此外，BPA暴露可引起小鼠血浆炎症因子水平上升以及巨噬细胞相关基因表达上调。基础实验结果提示BPA促进脂质合成、增加脂肪组织慢性炎症从而参与肥胖发生，该结果对于肥胖基础与流行病研究具有重要的参考价值。本项目较为全面地揭示了BPA在代谢性疾病发生、发展过程中的作用，为评估以BPA为代表的环境内分泌干扰物对机体的代谢风险以及提出合理的预防策略提供了新思路和新证据。