星形胶质细胞在异氟烷诱发老年小鼠POCD发病中的作用机制研究

Ageing is a widespread problem across the world. The increasing complications in the elderly patients is a huge challenge for anesthesiologists, in which the post-operative congnitive dysfunction being the most troublesome and urgent problem. To solve this problem, it is needed to explore the etiological mechanisms underlying post-operative cognitive dysfunction in elderly patients. Cognitive dysfunction, blunted memory, attention, movement and intellectual responses combining with decline of learning ability, are the symptoms of drug-induced reversible neurodegeneration in elderly population. Accumulating evidence indicated that astrocytes play an important role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Thus, regulation of astrocyte function has become an important target in the treatment of neurodegenerative diseases. There is a constitutional expression potassium channels TREK1 in hippocampal astrocytes. In the previous experiments, we fund that TREK1 played a important part in isoflurane-induced neurorotection. Therefore, we speculate that volatile anesthesia induced POCD is closely related to the astrocyte function, with TREK1 being the regulator. The overall purpose is to study the role of astrocytes in the development of POCD. Molecular biological, morphological, behavioral, and electrophysiological methods will be used to investigate the role of astrogilal TREK1 in mediating POCD in the elderly population.

随着人口老龄化加剧，需接受手术的高龄病人逐年增多，而老年人术后认知功能障碍（POCD）的发病率高达18-50%，如何探索其发病机制，寻找药物治疗靶点是急需解决的问题。POCD 主要表现为术后记忆及学习能力等认知功能障碍，是麻醉药物尤其是吸入麻醉药物引起的可逆性神经退行性病变。国内外研究表明，星形胶质细胞在神经退行性病变发病机制中起重要作用，对其功能的调控也成为目前治疗神经退行性病变的重要靶点。星形胶质细胞上存在大量背景K+通道1（TREK1），我们前期及国外研究发现，该通道是氟烷类麻醉剂重要作用靶点。本课题拟以星形胶质细胞为切入点，应用体内、体外动物模型，结合行为学、分子生物学、RNA干涉等技术手段对POCD的发病机制进行研究，旨在证明异氟烷通过激活TREK1，抑制星形胶质细胞功能，导致术后POCD的理论，并进一步研究其下游分子机制，为寻找药物干预靶点，奠定理论研究基础。

随着人口老龄化加剧，需接受手术的高龄病人逐年增多，而老年人术后认知功能障碍（POCD）——表现为术后记忆及学习能力等认知功能障碍的发病率高达18-50%。吸入麻醉剂（如异氟烷）是目前临床广泛使用的全麻药物，已有研究发现其可以引起可逆性神经退行性病变，也是导致POCD的重要麻醉剂之一，但是其引起POCD的细胞和分子机制尚不清楚。星形胶质细胞在神经退行性病变发病机制中起重要作用，对其功能的调控也成为目前治疗神经退行性病变的重要靶点。星形胶质细胞上存在大量背景K+通道1（TREK1），我们前期及国外研究发现，该通道是氟烷类麻醉剂重要作用靶点。因此，本课题拟以星形胶质细胞为切入点，应用体内、体外动物模型，结合行为学、分子生物学、RNA干涉等技术手段对POCD的发病机制进行研究。在体研究结果显示，不同浓度异氟烷对老年小鼠记忆能力的损伤呈剂量依赖性；不同浓度异氟烷对老年小鼠海马GFAP和TREK1、BDNF表达的影响呈剂量依赖性；上调TREK1抑制了海马GFAP和BDNF的表达水平，而且其学习记忆能力亦显著下降；抑制TREK1则显著上调了海马GFAP和BDNF的表达水平，而且改善了异氟烷对其学习记忆能力的损伤作用；离体研究结果显示：异氟烷显著抑制了老龄化星形胶质细胞的细胞活力和BDNF的表达，上调了TREK1的表达情况，而且具有剂量依赖效应；与在体研究相似，上调TREK1显著抑制了BDNF的表达水平，而且细胞活力亦显著下降；抑制TREK1表达则显著上调了BDNF的表达水平，而且其细胞活力得到改善；上述研究结果提示星形胶质细胞的TREK1在异氟烷所致POCD中具有重要作用，异氟烷有可能通过调节海马星形胶质细胞TREK1的表达变化，进而影响BDNF的表达水平从而使得海马学习记忆能力受损。