多囊蛋白polycystin-1/2在淋巴管畸形淋巴管网络汇合异常中的作用研究

Lymphatic malformations (LM) are common vascular anomalies of ectactic lymphatic vessels filled with proteinaceous fluid during embryonic development. According to the previous studies, we hypothesize that hypoplasia or aplasia of the lymphatic vascular network are associated with the dysregulation of lymphatic endothelial cell migration. Additionally, our preliminary researches indicate the differential expression of PC-1 and PC-2 which may play important roles in lymphatic development, directed endothelial cell migration and tube formation, and the decreased expression of PI3K in LM. The aims of our project are as follows: (1)To uncover the roles of PC-1/2 in the hypoplasia or aplasia of the lymphatic system in LM; (2)To investigate the effect of PI3K signaling pathway in the above process; (3)To explore the effect of PC1/2-targeting strategy on the treatment of LM using the established rat model of LM. Our project may further clarify the pathogenesis of LM, and would be beneficial for developing novel therapeutic strategies against LM.

淋巴管畸形是一种胚胎发育时期形成的淋巴管扩张、液体潴留的疾病。现有研究已证明淋巴管畸形患者的淋巴系统存在发育不全、汇合异常等结构和功能障碍，且可能与淋巴管内皮细胞迁移行为异常有关。本课题组前期研究发现，淋巴管畸形中与淋巴管发育、淋巴管内皮细胞定向迁移、成管行为密切相关的多囊蛋白PC-1和PC-2表达异常，且PI3K表达下调。本课题旨在研究多囊蛋白PC-1/2在淋巴管畸形淋巴管网络汇合异常中的作用，并深入探讨PI3K信号通路在上述过程中的介导作用和具体分子机制，在此基础上以大鼠淋巴管畸形动物模型为实验对象，探讨靶向多囊蛋白PC-1/2治疗淋巴管畸形的可行性。该研究有可能进一步揭示淋巴管畸形的发病机制，并为开拓淋巴管畸形疾病新疗法提供理论基础。

淋巴管畸形由异常的淋巴管结构组成，是一种淋巴系统来源的良性病变。现有研究已证明，编码多囊蛋白-1（PC-1）和-2（PC-2）的基因PKD1和PKD2的突变，可导致异常的淋巴管形成。本项目研究中，我们检测了淋巴管畸形病变中PC-1 和 PC-2的表达，并评估其在淋巴管畸形中的作用。结果显示，PC-1和PC-2在人正常皮肤组织呈高表达，但在淋巴管畸形组织中二者的表达显著下调；此外，相比于正常皮肤组织，人淋巴管畸形组织中 ERK 蛋白表达水平未见明显变化，磷酸化水平明显升高；另外，淋巴管畸形LEC中Ki67的表达增高，与ERK磷酸化水平呈正相关；而且，聚类分析较好地反映了这些信号之间的密切相关性。上述结果均表明，淋巴管畸形中PC-1和PC-2的下调导致了ERK通路的过度激活，从而促进淋巴管内皮细胞在淋巴管畸形中的增殖。我们的研究阐明了淋巴管畸形发生的可能机制，并可能有助于探索淋巴管畸形的新治疗方法。