基于几何算法与机器学习的反向配体结合位点预测

The protein-ligand binding site prediction plays an important role in bioinformatics. It was applied in many fields, such as protein function annotation, virtual screening of drugs, raional drug design etc. The inverse ligand binding prediction is used to find off-targets of a given ligand based on its known interactions with the therapeutic target, then deduced the side effect of ligands/drugs. It is different from finding ligands/drugs for a given protein target and is important in discovery of drug side effect. The main idea of this application is to provide a path from computational predcition to discovery of drug side-effect. We combine the machine learning model and geometric algorithm to improve the inverse ligand binding predcition. We also introduce new protein-ligand surface descriptors such as gamma radiu and statistics depth . These idea will do a great help to obtain a much better prediction. The improvement will provide a deep insight of protein-ligand binding model and the foundation of drug side effect discovery.

蛋白质-配体结合位点的预测，是生物信息学中的重要问题。广泛应用于蛋白质功能注释，虚拟药物筛选，合理化药物设计中。反向配体结合位点的预测不同于一般蛋白质-配体结合位点的预测。一般蛋白质-配体结合位点预测中给定蛋白质靶点，预测哪些配体与之结合。而反向配体结合位点预测，是指对特定的配体，预测与之结合的蛋白质，进而对该配体的功能与作用进行推断。反向配体结合位点预测对于理解蛋白质-配体结合机理，药物副作用的发现等方面有着重要的作用。 本项目研究的主要内容和创新点包括：提出从反向配体结合位点预测到药物副作用推测的系统研究方案；将机器学习与几何算法相结合进行反向配体结合位点的预测；技术上，将统计深度函数，gamma可达半径等几何特征引入到蛋白质-配体结构的几何计算中。这些创新将有效地提高反向配体结合位点的预测精度，可作为蛋白质-配体结合模式分析与重大疾病相关药物副作用研究的基础。

反向蛋白质-配体结合位点预测，即在给定配体的前提下，预测哪些蛋白质能够与其结合。具体到药物作为配体，即在给定药物的前提下，药物-靶点的预测给出有哪些药物靶点能够结合给定药物。因此反向配体结合位点的预测，在推测药物副作用与老药新用的研究中具有重要作用。本项目的研究目标围绕预测蛋白质-配体结合位点->预测药物靶点->推测药物副作用这条主线展开。研究内容包括基于几何算法与机器学习，开发快速准确的反向蛋白质-配体结合位点的新算法；对药物的靶点进行预测，并构建相应数据库；分析药物靶点的几何特征，理化性质等等。.本项目目前基本完成，包括前期工作取得的进展如下：1）开发了基于Findsite与SMAP，结合机器学习的反向蛋白质-配体结合位点预测算法ILBind；2）将ILBind应用于重要免疫抑制剂Cyclosproine A(CSA)上,成功取得的三个潜在靶蛋白calpain2,caspase 3和p38 MAP kinase 14。3）构建蛋白质-药物作用数据库（Protein-Drug interaction Database,PDID）。4）统计深度函数在B细胞表位构象中的分析。5）对药物靶点蛋白质的无序性进行系统分析。.目前的研究进展能够基本覆盖从使用算法预测结合位点到实验验证药物-靶点结合能力，从单一药物预测到多药物预测的研究路径。对于研究目标基本构建了完整的研究系统。已取得研究的结果包括CSA靶点的验证，蛋白质-药物作用数据库（PDID），能够为药物开发与研究提供帮助，具有理论意义与实际价值。