免疫毒素介导的选择性去迷走神经对心房颤动的影响及机制研究

The epicardial ganglionated plexi(GP) plays a crucial role in the progression of atrial fibrillation(AF). However, the current available therapeutic GP ablation is associated with a number of limitations. One of the fundamental ways to improve the efficacy of catheter ablation of atrial fibrillation is to achieve a specific, effective and long-standing vagal denervation. We has previously found that Galanin receptor type 1(Gal1R) were specific expressed on cholinergic neuron in GP. Injection of Galanin-Saporin(Galanin-SAP) into the GP maybe an optimistic method of highly selective eliminate the cholinergic neuron.This study will validate Galanin-SAP targeted "ablation" by having two groups of dogs: normal and atrial fibrillation models. The study will investigate the efficacy and safety of this novel ablation method. The study will also investigate the effect and mechanism of selective vagal denervation by electrophysiological studies, immunological, molecular biology and histopathological ways. The results will be compared to contemporary radiofrequency ablation. Additional to that, the study will also provide a theoretical foundation of biological targeted treatment of atrial fibrillation and hence further our understanding on the role of autonomic nervous in atrial fibrillation.

心外膜神经丛 （ganglionated plexi，GP）被认为是房颤发生发展的重要基质，但目前以GP为靶点的消融治疗方法存在诸多局限。实现特异、高效、持久地心房去迷走神经化（vagal denervation）是提高房颤导管消融成功率的重要方向。我们的前期研究发现GP中胆碱能神经元特异性表达1型Galanin受体，因此GP内注射免疫毒素Galanin-SAP（Galanin偶联的Saporin）有望高度选择性损毁胆碱能神经元，达到有效去除迷走神经的目的。本课题将分别在正常犬和房颤犬模型中验证Galanin-SAP靶向性"消融"迷走神经的有效性和安全性，并通过与常规导管消融GP进行对比，使用电生理检查和免疫学、分子生物学及组织形态学方法深入探讨选择性去迷走神经对房颤触发和维持的作用及其机制。本研究不仅有助于加深对房颤发病机制的认识，更重要的是将为房颤的生物靶向性治疗奠定坚实的理论基础。

心房颤动（简称房颤）是最常见的持续性心律失常，内源性心脏自主神经系统（intrinsic cardiac autonomic nervous system，ICANS）在房颤的触发和维持中均发挥重要的作用，可能是房颤的重要电生理基质。ICANS位于心外膜脂肪垫中，由神经丛 (ganglionated plexi，GP) 及其所支配的神经纤维构成。.以心外膜GP为干预靶点的心房去迷走神经治疗已用于房颤患者的导管消融和外科手术。但目前存在以下局限性： GP定位困难；非选择性消融；消融不彻底；神经再生等。因此，有必要探索更为可行的靶向性GP消融策略，实现高效、持久的心房去迷走神经。 .免疫毒素(immunotoxin, IT)是近年来兴起的一类特异性靶向药物，又称“生物导弹”，由载体和毒素蛋白两部分通过化学交联或基因工程技术手段结合而成。本课题通过开胸手术，在犬心外膜脂肪垫内注射免疫毒素Galanin-SAP，探讨Galanin-SAP对胆碱能神经元的选择性杀伤作用，并通过系列电生理检查观察注射前后左心房电生理特性的变化。通过课题研究，我们发现：免疫毒素Galanin-SAP能够选择性损毁心外膜脂肪垫内的胆碱能神经元；心外膜脂肪垫内注射免疫毒素Galanin-SAP可使心房有效不应期延长，房颤诱发率降低，诱发窗口变窄，使房颤不易持续。初步验证了“Galanin-SAP选择性损毁GP中的胆碱能神经元，实现高效、特异、持久心房去迷走神经的效果，从而减少房颤的诱发和维持，而对心房结构和功能无不良影响”的假说。.本课题的相关发现，有望为房颤基质改良提供新的途径：在选择性消融迷走神经治疗房颤的同时，不损伤有功能的心房肌组织，从而最大限度保护心房功能，真正做到趋利避害，达到最佳的治疗效果。