LncRNA MEG3通过FOXO1对胰岛β细胞功能的影响及机制

The role of epigenetics in the pathogenesis of diabetes attracts increasing attention in the field of diabetes research. LncRNA is one of epigenetic markers, which is involved in the occurrence and development of diabetes mellitus. Our previous studies show that autophagy improves the endoplasmic reticulum stress (ERS) of pancreatic β cells in diabetes and plays a protective role in β-cell apoptosis; and the expression of FOXO1 in islet of diabetes mice decreases significantly, and influence its secretion of insulin. LncRNA MEG3 regulates cell proliferation, apoptosis, autophagy and ERS. However, whether the effect of LncRNA MEG3 on pancreatic β cells which may be involved with the autophagy and ERS of β cells, is through the regulation on the expression of FOXO1 remains to be further studied. In this study, knockdown and trangenic mice, RNA interference and infusion of recombinant protein are used in vivo and in vitro. The study attempts to solve the following problems: 1. To explore whether the effect of LncRNA MEG3 on β-cell function is through its regulation on FOXO1 and its mechanism. 2. To elucidate the role of LncRNA MEG3 in β-cell autophagy and ERS, as well as the mechanism of its regulation on the dedifferentiation and insulin secretion of β cells. This study will provide novel idea for explaining the regulatory mechanism of LncRNA MEG3 on β cells, provide possibility of the development of drugs regulating LncRNA, and provide treatment target for improving pancreatic β-cell function of diabetes mellitus.

表观遗传学在糖尿病发病机制中的作用是目前研究的热点之一。LncRNA 是表观遗传学标志物之一，通过多种途径参与糖尿病的发生、发展。我们前期研究表明，自噬改善糖尿病胰岛β细胞内质网应激，在细胞凋亡中起保护作用；糖尿病鼠胰岛FOXO1蛋白表达显著下调，影响β细胞分泌胰岛素。LncRNA MEG3调控细胞增殖与凋亡，自噬及内质网应激，是否可通过调控FOXO1的表达，作用于β细胞自噬以及内质网应激而影响β细胞功能有待进一步研究。本课题拟在细胞和动物水平，通过基因过表达及敲除等干预方法，①明确高脂状态下LncRNA MEG3是否通过调控FOXO1影响β细胞功能及其机制。②阐明LncRNA MEG3在β细胞自噬及内质网应激中的作用，以及在调控β细胞功能中的机制。本课题对阐明LncRNA MEG3对β细胞功能可调控机制提供新的思路，使开发调控LncRNA信号通路的药物成为可能，为糖尿病提供一种新的疗法。

表观遗传学在糖尿病发病机制中的作用是目前研究的热点之一。LncRNA 是表观遗传学标志物之一，通过多种途径参与糖尿病的发生、发展。我们前期研究表明，自噬改善糖尿病胰岛 β细胞内质网应激，在细胞凋亡中起保护作用；糖尿病鼠胰岛FOXO1蛋白表达显著下调，影响β细胞分泌胰岛素。LncRNA MEG3调控细胞增殖与凋亡，自噬及内质网应激，是否可通过调控FOXO1的表达，作用于β细胞自噬以及内质网应激而影响β细胞功能有待进一步研究。TRIM32是TRIM家族的一员，TRIM32具有典型的RING结构域，赋予E3连接酶活性，并能泛素化各种底物，参与多种细胞分化、增殖、凋亡、氧化应激和炎症反应；抑制TRIM32减轻高糖诱导的足细胞凋亡、氧化应激和炎症损伤。TRIM32是否是糖尿病胰岛β细胞损伤的关键分子尚未报道。. 本课题在细胞和动物水平，通过基因过表达及敲除等干预方法，①明确高脂状态下LncRNA MEG3通过调控FOXO1影响β细胞功能及其机制。②阐明LncRNA MEG3在β细胞自噬及内质网应激中的作用，以及在调控β细胞功能中的机制。③明确LncRNA MEG3通过细胞焦亡影响胰岛β细胞数量。④阐明TRIM32通过调节NF-κB/NLRP3信号通路促进HG诱导的细胞焦亡，损害胰岛素分泌功能。作为糖尿病发病机制的切入点，利用基础研究探索解决临床问题，为2型糖尿病防治提供新靶点。