心肌胰岛素抵抗促缺血性心力衰竭发生发展及其机制

Heart failure (HF) is often accompanied with peripheral insulin resistance (IR). Peripheral IR is also an independent risk factor for HF. Recent study found that HF is also accompanied with myocardial IR, but the mechanism and how it affects the progress of HF are not clear. Recently we found that the occurrence of myocardial IR preceded that of peripheral IR and HF in the model of ischemic HF. Moreover, myocardial IR was closely related to the decrease of myocardial cell function, suggesting that myocardial IR may participate in the occurrence and development of ischemic HF. The accompanying relationship between myocardial IR and the process of HF and its mechanism will be studied at acute stage, compensatory stage and decompensatory stage of ischemic HF. Furthermore, cardiomyocyte-restricted knock out of the insulin receptor will be applied during the different stage of ischemic HF to investigate the effect of myocardial IR on the progress of HF. This research is hoped to clarify the effect of myocardial IR on the progress of ischemic HF and underlying mechanism. A new strategy is expected to retard the development of ischemic HF.

心衰常伴有外周胰岛素抵抗（IR），外周IR也是心衰发生的独立危险因素。近来研究发现心衰也伴有心肌IR，但其产生机制及其对心衰发生发展有何影响尚不清楚。我们新近在缺血性心衰模型中发现心肌IR早于外周IR及心衰的发生，而心肌IR与心肌细胞功能降低密切相关，提示心肌IR可能参与了缺血性心衰的发生发展。本课题拟在缺血性心衰急性期、代偿期和失代偿期研究心肌IR与心衰发生发展的伴随关系及其产生的机制，进而在缺血性心衰不同时期特异性敲除心肌细胞胰岛素受体，研究心肌IR对心衰发生发展的影响。本研究期望阐明心肌IR在缺血性心衰发生发展中的作用及其主要机制，为从改善胰岛素敏感性角度延缓缺血性心衰发生和发展提供新线索。

心力衰竭（心衰）与胰岛素抵抗之间存在密切的关系。一方面，胰岛素抵抗是心衰发生的独立危险因素；另一方面，心衰患者也较普遍存在胰岛素抵抗，且有胰岛素抵抗的心衰患者预后更差。然而，以往的这些研究主要关注的是全身胰岛素抵抗与心衰的关系。在本项目资助下我们发现，缺血性心衰早期（心肌缺血1周）心脏功能尚可（射血分数>50%）时，心肌即发生胰岛素抵抗，表现为胰岛素刺激下心肌葡萄糖摄取明显降低和GLUT4转位的减少，心肌胰岛素-Akt信号通路出现传导障碍，但此时并没有糖耐量和胰岛素抵抗指数等全身胰岛素敏感性的变化；心肌胰岛素抵抗的发生机制之一是心肌缺血后局部炎症因子TNF-α产生明显增加所引起，拮抗心肌TNF-α可部分恢复心肌的胰岛素敏感性，正常心肌过表达TNF-α直接引起心肌胰岛素抵抗，加重缺血后的心脏功能障碍和心室扩张；缺血早期给予胰岛素治疗可抑制TNF-α产生，改善心肌胰岛素敏感性，延缓心衰发生，但在缺血1周心肌胰岛素抵抗形成后给予的胰岛素治疗无保护效果；心肌特异性胰岛素受体敲除小鼠缺血后心脏功能障碍和室腔扩张更为严重，表明心肌胰岛素抵抗可加速心衰的发生发展。该发现提示心肌胰岛素信号在缺血性心衰发生发展中具有重要作用，为临床上从改善心肌胰岛素敏感性的角度对缺血性心脏病和心衰进行干预提供了新的思路。