协变量自适应试验设计及统计推断

Covariate-adaptive randomziation is extensively used to balance important covariates in clinical trials, because it enhances the similarity between different treatment groups and improves the estimation accuracy. In the era of precision medicine and big data, more covariates (biomarkers) have to be considered, therefore it is a pressing task to develop new covariate-adaptive designs to effectively and efficiently deal with a large number of covariates. At the same time, the validity of statistical inference following such randomization is often unclear, even for the existing methods, which need to be studied more thoroughly...In this project, we study two critical issues of covariate-adaptive designs: (1) we propose a new covariate-adaptive design which shows substantial advantages over the traditional methods in terms of covariate balance and computational time, and study the asymptotic properties of the new design (2) we derive the asymptotic properties of statistical inference under general covariate-adaptive designs, including the newly proposed method, to explicitly unveil the relationship between covariate balance and inference properties, and propose an adjustment approach to obtain valid and more powerful test. Simulations and empirical studies provide further evidence of the advantages of the proposed method and theoretical results.

协变量自适应设计被广泛地应用于临床试验等领域，具有增加组间相似性和提高试验效应估计精度等优势。在精准医疗和大数据时代，试验设计阶段往往要面对更多的协变量信息，于是迫切地需要能够高效处理大量协变量的自适应设计方法。同时，即使对于现有的一些协变量自适应设计，统计推断的有效性也并不清楚，需要从理论上进一步研究。..在本项目中，申请人拟研究协变量自适应设计的两个关键问题，即提出满足时代需要的新型试验设计方法，以及研究包括新方法在内的一般性的协变量自适应设计下的统计推断性质。特别地，我们将（1）提出一种可以有效地提高协变量平衡性和计算效率的新型自适应设计方法，并且研究该方法下协变量平衡和试验效应估计的渐进性质。（2）对于一般性的协变量自适应设计，推导出随机化后统计推断的性质，并且提出修正方法使之在控制第一类错误的同时获得更高的统计功效。随机模拟和实证研究也将被用于验证理论结果以及新方法的优越性。

协变量自适应随机化是指在分配过程中不断调整分配概率，从而使得不同试验组之间的协变量更加平衡的一类随机化方法。由于具有增加试验可信度和提高统计效率等优势，协变量自适应随机化被广泛地应用于临床试验等领域。在本项目中，我们从试验设计和统计推断两个方面，对协变量自适应随机化的理论和方法进行了全面系统的研究。在试验设计方面，我们提出了一种新型协变量自适应设计方法，该方法可以在存在大量协变量或者试验对象的情况下，有效地提高协变量平衡性和计算效率。为了更好地满足精准医疗的需求，我们还在自适应试验设计中同时考虑多种协变量类型，在平衡重要协变量的同时，提高临床试验的有效性和伦理性。在统计推断方面，我们对于一般性的协变量自适应设计，推导出了随机化后统计推断的性质，并且提出了修正方法，使之在控制第一类错误的同时获得更高的统计功效。此外，我们还研究了协变量错误分类对自适应随机化临床试验的影响，以及提出了在协变量自适应设计下进行无缝临床试验的方法。本项目的成果为今后在实际临床试验中运用协变量自适应设计提供了重要的理论基础和实践指导。