芬太尼诱导的调节性T细胞对乳腺癌术后转移性复发的影响及其机制研究

乳腺癌的转移性复发是引起乳腺癌患者死亡的首要原因。大量研究表明阿片类药物之一芬太尼能诱发乳腺癌的转移性复发，增加了乳腺癌患者术后死亡率，但芬太尼导致乳腺癌复发的作用机制不清。本课题拟在前期研究的基础上，①检测芬太尼对乳腺癌患者外周血中调节T细胞数目和功能影响；②在大鼠乳腺癌模型中检测芬太尼对调节性T细胞数目和功能影响的时间剂量关系以及对乳腺癌细胞转移的影响；③检测芬太尼能否直接作用于调节性T细胞各亚型，影响其功能（特别是TGF-beta的表达）及其相关的信号通路；④检测TGF-beta对乳腺癌细胞侵袭力的影响及其机制；⑤用乳腺癌患者的调节性T细胞亚型和乳腺癌细胞共同培养，验证芬太尼在大鼠乳腺癌模型中的作用及机制。以期阐明芬太尼影响乳腺癌转移性复发的具体机制，为围手术期降低乳腺癌的转移性复发提供理论依据。

乳腺癌的转移性复发是引起乳腺癌患者死亡的首要原因。大量研究表明围术期麻醉相关用药，如阿片类药物、NSAIDS类等，以及不同麻醉方式能影响乳腺癌患者免疫功能进而影响转移复发，但这些因素影响乳腺癌复发的作用机制不清。本课题①检测了芬太尼和舒芬太尼对乳腺癌患者外周血中调节T细胞数目（Treg）影响；②比较全麻和全麻复合椎旁阻滞对乳腺癌患者术后Treg数量、IL-10、TGF-β水平的影响；③检测普萘洛尔对乳腺癌患者围术期Treg数量和功能的影响；④研究帕瑞昔布对乳腺癌患者围手术期CD4+CD25hiFoxp3+Treg细胞的作用及机制；⑤检测术后生物制剂IL-2对乳腺癌患者围术期调节性T细胞的影响；⑥检测右美托咪定对人脐血来源的树突状细胞和T细胞的影响及其机制探讨。我们发现①在体外临床浓度的芬太尼和舒芬太尼均能促进Treg数量增加；②椎旁阻滞减少了阿片类药物的使用，可有效提高乳腺癌患者围术期免疫功能；③普萘洛尔可有效抑制手术应激对调节性T细胞数量的提高以及功能的增强；④帕瑞昔布能减轻乳腺癌患者术后Treg细胞比例升高及功能增强；⑤IL-2治疗组在术后3天和7天Treg数量增加；⑥右美托咪定可通过人DC上的α2肾上腺素能受体影响人DC的成熟，并抑制共培养T细胞的增殖及杀伤活性。所有，麻醉相关因素能通过调节Treg、DC数量功能以及IL-10、TGF-β水平等，影响乳腺癌患者免疫功能和肿瘤预后，为围术期降低乳腺癌的转移性复发提供了理论依据。