糖基含氮杂环的高效构建方法及其在抗病毒药物制备中的应用研究

糖基含氮杂环化合物在生命体中具有极为重要的生物学功能，对治疗免疫系统、心血管系统、神经系统等多种疾病都显示了巨大的应用前景，但其合成方法存在原子利用率低、生产成本高等不足。本项目采用高等有机合成中的合理分子设计原理，以自然界存在的廉价易得的糖类为起始原料，通过定位保护和修饰在糖环上构建叠氮基、氨基、酰胺基、肼基、酰肼基等不同的含氮前体，采用多组分环合反应与酶催化方法使之与醛酮衍生物进行高效环合，利用Hantzsch、Cook-Heilbron、Knorr、Biginelli及"Click"等反应构建糖基五元与六元含氮杂环，从而以较高的原子利用率构建糖基吡啶类、噻唑类、吡唑类、嘧啶类及三唑类等含氮杂环。本项目通过对多组分环合反应与酶催化反应机理的探索与归纳，为糖基含氮杂环的高效构建提供了一种新方法，并将其应用于糖基抗病毒类药物的制备，为该类药物的绿色低碳工艺改进提供新途径。

糖基含氮杂环化合物在生命体中具有极为重要的生物学功能，对治疗免疫系统、心血管系统、神经系统等多种疾病都显示了巨大的应用前景，但其合成方法存在原子利用率低、反应条件苛刻等不足。本项目采用高等有机合成中的合理分子设计原理，以自然界存在的廉价易得的糖类为起始原料，通过定位保护和修饰在糖环上构建叠氮基、氨基、酰胺基、肼基、酰肼基等不同的含氮前体，采用多组分环合反应与酶催化方法使之与醛酮衍生物进行高效环合，开展了含氮杂环前体如咪唑类、噻唑类、苯并吡啶类等3类含氮杂环的合成方法研究，发现了几种活性较好的天然酶，研究了其在构建含氮杂环中的催化作用，提出了几种可能的酶促机理；设计合成了新的以天麻苷素类似物为糖半体的糖基含氮前体—糖基苯酰肼，研究了6种合成糖基含氮杂环类化合物的方法；通过分子内环合或者活性单元拼接的方法，合成了糖基吡啶类化合物、糖基吲哚类化合物、糖基酰腙类化合物、糖基吡唑类化合物、糖基噁二唑类化合物、糖基苯并咪唑类化合物等。对所有合成的化合物都采用了1H NMR, 13C NMR, IR, HRMS等手段进行了表征。通过生物活性测试，发现了一批具有较好活性的化合物。其中糖基吡啶类化合物3i和糖基吡唑类化合物5a对NSCLC 细胞株A-549的IC50值分别为4.63μM和5.43μM,糖基噁二唑类化合物中6i, 6k,6l对乳腺肿瘤细胞MDA-MB-231的IC50值分别为5.97μM,0.89μM和0.26μM..本项目按照前期的申报内容进行研究，基本完成了所有的研究任务，发现了3种酶催化构建含氮杂环的新方法，发展了6类糖基含氮杂环类化合物的合成方法，测试了所有化合物的抗肿瘤活性。发表了9篇SCI收录论文，申请了中国发明专利10件，其中授权2件。培养了硕士研究生5名，较好的完成了本项目的研究内容。 该研究为含氮杂环以及糖基含氮杂环提供了绿色温和的反应方法，提出了新的反应机理，丰富了杂环化学和糖化学的合成方法学。对于糖基含氮杂环抗肿瘤、抗病毒类药物绿色低碳工艺改进提供了新途径。