Ⅰ型胰岛素样生长因子上调辣椒素受体参与骨癌痛的机制研究

癌症痛是临床上常见的慢性痛，具有自身的特征，其发病机制有待进一步阐明。辣椒素受体(TRPV1)在癌症痛中的作用得到广泛认同，但其调节因素不明，是癌症痛研究的前沿领域。结合已有的研究报道和我们的预实验结果，以大鼠乳腺癌细胞系MRMT-1胫骨转移为癌症痛模型，我们提出了本项目的科学假说：随着肿瘤细胞破坏正常骨质和骨髓结构，成骨细胞激活并分泌胰岛素样生长因子I（IGF-I）,IGF-I作用于骨膜上的神经纤维末梢，通过其受体及信号传导通路上调痛觉传导的背根神经节（DRG）神经元的辣椒素受体（TRPV1）的表达，导致癌症痛。在本项目中，我们将应用行为、电生理、细胞和分子生物学等多种方法，从IGF-I调节TRPV1这一全新的角度，希望阐述癌症痛发生的新的细胞分子机制，同时为临床上开发癌症痛镇痛药提供新的思路。

背景：癌症痛是临床上常见的慢性痛，具有自身的特征，其发病机制有待进一步阐明。辣椒素受体（TRPV1）在癌症痛中的作用得到广泛认同，但其调节因素不明，是癌症痛研究的前沿领域。在癌细胞骨转移的情形下，骨质破坏增加的同时激活了成骨细胞，这些激活的成骨细胞释放出I型胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-I, IGF-I）。IGF-I 是一种神经营养因子，具有非选择性的神经营养作用。目的：以大鼠乳腺癌细胞系MRMT-1胫骨转移为癌症痛模型，探讨IGF-I上调TRPV1，从而导致癌症痛的机制。结果：（1）骨癌痛模型大鼠造模后第14天至28天，出现明显的热痛敏和机械痛敏。（2）骨癌痛大鼠背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）中、小直径神经元上TRPV1表达增加。（3）癌症痛模型大鼠DRG神经元中TRPV1介导的辣椒素电流密度增加。（4）骨癌痛大鼠造模后胫骨IGF-I表达增加。（5） IGF-I上调原代培养DRG神经元的TRPV1表达，并且增加辣椒素电流密度。（6）IGF-1R受体拮抗剂（PPP），明显缓解大鼠的机械痛敏和热痛敏行为。结论：成骨细胞分泌的IGF-I作用于骨膜上的神经纤维末梢，上调DRG神经元TRPV1受体的表达，导致癌症痛。科学意义：本研究从IGF-I调节TRPV1这一全新的角度，阐述癌症痛发生的新的细胞分子机制，为临床上开发癌症痛镇痛药提供新的思路。