基于系统生物学探讨功能性消化不良脾虚证的生物学基础

Current studies on spleen deficiency syndrome of TCM have the following problems: (1) research on the animal model of spleen deficiency as the research object. The results of the study have limitations, it is difficult to truly and fully reflect the scientific connotation of spleen deficiency syndrome; (2) Using traditional research methods from a certain point of view can not reveal the whole picture of spleen deficiency syndrome.However,The systematic biological approach to the characteristics of the whole study, the interpretation of the whole life and the dynamic characteristics of the system provides a possibility for the deep interpretation of the scientific connotation of the theory of spleen deficiency syndrome.Clinical manifestation and core pathogenesis of functional dyspepsia consistent with spleen deficiency syndrome.There is a corresponding characteristic gene group in the genome.The metabolism group showed the characteristic metabolites of bacteria and host,and classic spleen medicine has the function of system regulation.This subject is to start with the spleen deficiency syndrome and intestinal flora closely related.The changes of intestinal micro ecology and its host metabolism may be an important basis for scientific connotation of spleen deficiency syndrome, and also an important target for spleen deficiency syndrome .Through the analysis of the "big data" in the study of clinical group, to find the specific metabolites, screening and validation of drug targets,which is an important way to reveal the scientific connotation of the theory of spleen deficiency syndrome, and it will lay the foundation for the diagnosis and evaluation of the clinical function of the spleen and stomach deficiency syndrome and the evaluation index of clinical efficacy.

目前对中医脾虚证的研究存在以下问题：（1）研究以脾虚证动物模型为研究对象，研究结果具有局限性，难以全面真实反映脾虚证的科学内涵；（2）采用传统的研究方法从某一角度进行研究难以揭示脾虚证的全貌。而以整体性研究为特征、阐释生命整体性和动态性的系统生物学方法为深入诠释脾虚证理论科学内涵提供了可能。功能性消化不良的临床表现和核心病机与脾虚证契合，在基因组上存在相应的特征基因群，在代谢组上表现为菌群与宿主共代谢的特征代谢物，经典健脾药具有系统调控作用。本课题拟从脾虚证与肠道菌群密切相关入手，肠道微生态及其与宿主共代谢的组学变化可能是脾虚证科学内涵的重要基础，也是健脾中药治疗脾虚证的重要靶标；通过分析临床组学研究的“大数据”，找到特异性代谢物指标，筛选和验证药物作用靶点，是揭示脾虚证理论科学内涵的重要路径，也将为临床功能性胃肠病脾虚证的诊断和疗效评价指标的客观化、规范化研究奠定基础。

FD是消化科常见的胃肠疾病，其病因及发病机制复杂，易反复发作，严重降低了患者的生活质量。中医学认为脾虚气滞是FD的关键病机，脾虚证是最常见的临床证型，中药复方具有整体治疗优势，但其作用机制有待进一步研究。目前对FD脾虚证的研究以脾虚证动物模型为研究对象，研究结果具有局限性，难以全面真实反映FD脾虚证的科学内涵，因此采用系统的研究方法对于深入、全面研究FD脾虚证的发病机制及中药复方的作用机理具有重要意义。. 本研究引入系统生物学检测技术，在比较健康志愿者、FD脾虚证患者与宿主共代谢的组学差异的基础上，分析比较香砂六君子汤与安慰剂对FD脾虚证患者宿主共代谢组学的效应机制。同时，基于临床研究结果观察香砂六君子汤对FD脾虚证病证结合动物模型的作用效应，以验证临床研究的效应机制。研究发现：（1）香砂六君子能明显缓解FD脾虚证患者临床症状，降低中医证候总积分，提高SF-36量表五个维度的积分，显著改善患者生活质量，且治疗期间无严重不良反应。（2）FD脾虚证组和健康对照组之间存在重叠的潜在生物标志物，其中大多数是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸类，代谢物生物标志物的潜在代谢途径属于甘油磷脂代谢途径。差异代谢物组合增强了对FD脾虚证的诊断，作为生物标志物具有稳定性。（3）FD脾虚证患者与健康志愿者及脾虚证患者在接受香砂六君子方治疗后与治疗前均存在宿主共代谢明显差异。组间差异与脂质和类脂质分子、有机杂环化合物等相关。PCA分析差异性显著，代谢集-KEGG通路富集分析主要涉及的信号通路和生物功能为磷脂酶D信号通路、缝隙连接、钙信号通路、cGMP-PKG信号通路等。（4）碘乙酰胺灌胃叠加小平台站立方法建立的大鼠模型是研究FD脾虚证内脏高敏感机制的理想模型。香砂六君子能改善FD脾虚证，降低内脏高敏感。（5）香砂六君子可能通过调节EGC-NGF及磷脂酶D信号通路下游PI3K/Akt-TRPV1通路降低FD脾虚证大鼠模型内脏高敏感。