在中国汉族人群内Gc-rs4588变异对血浆25-羟基维生素D浓度的影响及其潜在机理的研究

Gc-rs4588 SNP位点在多个人群遗传关联研究中均发现与血液25(OH)D浓度有显著的关联关系，但是它们之间的关系是否是因果关系尚缺乏直接的研究证据。本项目拟进行以下几方面的研究：1）进行维生素D3的代谢动力学研究，找出补充维生素D3胶囊后25(OH)D在中国汉族人群体内出现的最大血浆浓度以及达到最大血浆浓度、血浆半衰期和回复到初始值的时间；2）以前面找出的不同时间点的血浆25(OH)D浓度作为首要分析指标，比较分析Gc-rs4588位点不同基因型个体之间的差异，以判断Gc-rs4588变异是否会影响25(OH)D浓度和其代谢清除速率；3）比较分析不同基因型个体之间在不同时间点时其DBP蛋白与25(OH)D结合能力的差异，以了解其作用机理。这些研究将为了解Gc-s4588位点对维生素D在体内的代谢和清除速率的影响及其作用机理提供理论依据，具有重要的科学意义和潜在的应用价值。

本研究包括两阶段维生素D干预研究，采用临床随机对照双盲设计。第一阶段是维生素D剂量效应研究，结果表明：1）每日补充400、800、1200和2000 IU 维生素D3分别能使53.3%、71.4%、76.9%和80.0%的志愿者体内25(OH)D水平≥50 nmol/L，并且分别使6.7%、7.1%、15.4%和40.0%的志愿者体内25(OH)D水平≥75 nmol/L，并且25(OH)D水平在第6周达到平台期；2) 剂量效应分析发现当25(OH)D的目标浓度是30 nmol/L时，维生素D的膳食推荐摄入量(RDA)是 800 IU/天，而目标是50 nmol/L时，没有剂量能够达到; 3) 2000 IU/天能显著改善维生素D缺乏，并且无副作用发生；3）基于此，选定2000 IU作为下一阶段干预剂量，在更大规模干预人群中发现：1）补充2000 IU/天维生素D3能显著升高血液25(OH)D水平，改善维生素D缺乏；2）补充维生素D后，血清25(OH)D升高幅度与GC-rs4588基因型相关，该位点的C等位基因与血清25(OH)D升高幅度增加显著相关，rs4588的调控作用可能通过影响VDBP的亲和力实现；3）进一步探讨其他影响干预后25(OH)D水平变化的因素，发现基线25(OH)D水平及BMI与干预后25(OH)D升高幅度负相关。本项目首次在中国人群中系统地评估了补充维生素D3对体内维生素D代谢相关的生物标记的影响，确定中国人群维生素D的代谢特征，从而为我国能否直接采用西方国家的RDA，或需要另行制定适合中国人的维生素D膳食推荐量提供直接的科学依据。同时，本项目通过检测维生素D代谢相关基因上的遗传多态性位点，揭示不同基因型对维生素D的代谢和干预效果的影响程度，不仅为最终制定适合中国人遗传背景的维生素D膳食推荐量以及国家食物强化政策奠定坚实的基础，而且也将为今后在临床上开展个体化的人群营养干预提供指导。