ABHD5通过ADRP调控TAZ泛素化降解介导结肠腺瘤癌变的作用及分子机制研究

Colonic adenoma is the main precancerosis of colonic carcinoma, but the regulatory mechanism of its early malignant transformation and the pathological process remain incompletely understood. Metabolism diversity and reprogramming are the basic characteristics of malignancies. In our previous study, we confirmed that lipid metabolic abnormalities participate in the development of colon cancer and loss of ABHD5 promotes the adenoma-carcinoma transformation in colon. In this project, we try to elucidate the mechanism of ABHD5 associated colonic adenoma carcinogenesis via regulating the degradation of TAZ by ubiquitination. We propose that ABHD5 can compete with the SCF β-TrCP binding site of TAZ through regulating ADRP. These results can not only further reveal the molecular mechanism underlying in colonic adenoma initiation and progression, but also provide a new strategy for prevention and treatment of adenoma-carcinoma transformation in colon.

结肠腺瘤是结肠癌最主要的癌前病变，但促进腺瘤早期恶性转化的关键分子及调控机制尚不清楚。恶性肿瘤的发生常伴随细胞能量代谢的重编程，我们前期研究发现并证实脂质代谢异常参与影响结肠癌的发生发展，脂肪分解代谢基因ABHD5的表达缺失是促进结肠腺瘤癌变的重要因素，但其具体机制尚不清楚。本课题拟在前期研究基础上，以肠道ABHD5敲除的肠道腺瘤小鼠模型（APCmin/+ Mice）及ABHD5高低表达的正常结肠黏膜上皮细胞，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）为研究对象，明确ABHD5缺失激活TAZ依赖的非经典Wnt信号促进结肠腺瘤癌变的作用，并深入探讨ABHD5通过脂滴相关蛋白ADRP竞争TAZ的泛素连接酶E3 β-TrCP亚基结合位点影响TAZ泛素化降解的具体作用机制，以期为寻找到结肠腺瘤癌变的特异性分子标记物及靶向防治结肠腺瘤癌变提供理论依据。

代谢基因的异常激活/失活是恶性肿瘤的重要生物学特征，是促进肿瘤的发生发展及维持肿瘤细胞干性的重要因素。然而，异常激活/失活的代谢基因是如何促进腺瘤癌变及维持肿瘤干性尚不清楚。前期研究我们发现脂代谢相关基因ABHD5在结直肠癌(CRC)中发挥的重要抑癌作用，ABHD5的缺失显著促进了CRC的发生和转移，但其潜的分子机制尚未完全阐明。本研究我们发现ABHD5缺失激活YAP/TAZ依赖的非经典Wnt信号促进结肠腺瘤癌变及维持结肠癌干性的作用。深入研究证实ABHD5在胞浆中与SET1A甲基转移酶复合体的核心亚基DPY30相互作用，从而抑制SET1A的活性。在Abhd5缺失的情况下，DPY30易位到细胞核，并促进SET1A介导的YAP 的甲基化，激活 WNT下游靶基因MET的转录，从而促进结肠癌细胞的干性特征。同时c-Met抑制剂可显著抑制ABHD5缺失结肠癌细胞的增殖和转移。这一研究不仅可以阐明脂代谢相关基因Abhd5在肿瘤干性维持中作用及机制，也可能为结肠癌的发生发展提供新的治疗靶点及干预策略。